一種測定乙交酯和d,l-丙交酯共聚單體轉(zhuǎn)化率的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種測定GA和D，L-LA共聚單體轉(zhuǎn)化率的方法。
【背景技術】
[0002] 聚乙丙交酯（PLGA)是一類重要的生物醫(yī)用高分子材料，具有良好的生物相容性 和可降解性。它廣泛應用于生物醫(yī)學領域，如手術縫合線、骨折內(nèi)固定材料、組織修復材料 及藥物控制釋放體系（文獻1)。聚乙交酯（PGA)纖維柔性較差，可能損傷人體組織。聚丙 交酯（PLA)柔性比PGA好，但降解速度比PGA慢，而僅靠調(diào)節(jié)PLA的分子量及分子量分布來 控制降解速率有一定局限性，為了改善聚合物的生物降解性能，一般采用共聚的方法，通過 調(diào)節(jié)聚合物中共聚單體的種類、配比以及分子量等，改變聚合物的親水性、結晶性，從而調(diào) 節(jié)聚合物降解速度（文獻2)。目前，PLGA是臨床方面用得最多的一種可吸收縫合線。
[0003] 通常PLGA可以通過乙交酯和丙交酯共聚制備。Sn (Oct)2是使用最為廣泛的環(huán)酯 開環(huán)聚合催化劑，但是它具有很強的細胞毒性。而Bi3+不參加人體的新陳代謝，是最低毒 的重金屬元素。當腎小管與Sn 2+、Mg' Zn2+和Bi 3+等金屬離子時，Bi 3+毒性最低（文獻3)。 Kricheldorf等（文獻4)研究了以醋酸鉍[Bi(OAc)3]引發(fā)ε-己內(nèi)酯開環(huán)聚合，實驗證明 Bi (OAc)3是一種有效的催化劑。本發(fā)明使用Bi類催化劑催化GA和D，L-LA共聚。
[0004] 在GA和D，L-LA共聚過程中，單體的轉(zhuǎn)化率是考察聚合過程的重要影響因素之一。 因此，建立一種簡便且準確的方法測定共聚中單體的轉(zhuǎn)化率非常重要。與其它方法相比，IR 法和1H-NMR法需要的樣品量少，掃描時間短。本文使用IR法確定溶劑抽提純化的PLGA中 無 GA和D，L-LA殘留，然后對PLGA的1H-NMR譜進行分析，根據(jù)特征峰積分面積計算聚合物 中GA片段和LA片段的含量，進一步推導出單體的轉(zhuǎn)化率。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術的不足與缺陷，提供一種測定環(huán)酯開環(huán)聚合過 程中單體的轉(zhuǎn)化率的方法。該方法重現(xiàn)性好，數(shù)據(jù)可靠。本發(fā)明大大降低了測試成本，且測 定精度高，測試步驟簡單。
[0006] 本發(fā)明的目的通過下述技術方案實現(xiàn)：一種測定環(huán)酯開環(huán)聚合過程中單體的轉(zhuǎn)化 率的方法，包括以下步驟：
[0007] (a)稱取一定量的環(huán)酯和催化劑，充分混勻后進行本體聚合；
[0008] (b)聚合產(chǎn)物經(jīng)溶劑抽提純化，純化后的共聚物在一定溫度下減壓干燥至恒重，測 定產(chǎn)物的收率；
[0009] (c)使用IR法確定溶劑洗滌后的PLGA中無 GA和D，L-LA殘留；
[0010] (d)對PLGA的1H-NMR譜進行分析，根據(jù)特征峰積分面積計算聚合物中GA片段和 LA片段的含量；
[0011] (e)進一步推導出單體的轉(zhuǎn)化率。
[0012] 所述步驟（a)中，所述的催化劑包括Bi(OAc)3和BiCl3等鉍類化合物。
[0013] 所述步驟（b)中，溶解聚合產(chǎn)物PLGA的溶劑包括DMS0、CHC13、CH 2C12、CCldPCH3Cl 等強極性溶劑。洗滌純化溶液的溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇和丁醇等脂肪族醇類化合物。
[0014] 所述步驟（d)中，使用測定PLGA的1H-NMR譜圖的溶劑包括DMS0-d 6、⑶(：13和 HFIP-Cl6等強極性氘代溶劑。
[0015] 綜上所述，本發(fā)明應用于環(huán)酯合成聚合物，能快速測定出單體合成聚合物的轉(zhuǎn)化 率，大大降低了測定成本。此方法測試精度高且步驟簡單。
[0016] 發(fā)明原理和方法
[0017] I. IR法分析PLGA中GA和D，L-LA殘留量
[0018] (I)IR法的測定原理
[0019] 在PGA的結構中，1215和1095cm 1附近的吸收峰為酯基中C-O-C的吸收峰。在GA 的結構中，波數(shù)1210cm 1附近為酯基中C-O-C鍵的反對稱伸縮振動峰，1050cm 1附近為酯 C-O-C鍵對稱伸縮振動峰（文獻5)。為了減少聚合物和單體中的峰重疊，我們選擇1050cm 1 附近的峰來考察PLGA中GA含量的變化。
[0020] 在PLA的結構中，1185cm 1附近的吸收峰聚合物中C-O-C的非對稱振動。在LA的 結構中，1240cm 1和933cm 1附近的吸收峰為單體中C-O-C的非對稱振動。為了減少聚合 物和單體中的峰重疊，我們選擇1240cm 1附近的峰高度來分析PLGA中D，L-LA含量的變化 (文獻6)。
[0021] (2) IR法的測定方法
[0022] Perkin-Elmer公司的Spectrum GX型傅里葉變換紅外光譜儀。光譜范圍4000~ 400cm \中紅外DTGS檢測器，掃描次數(shù)16次，OPD速度0. 2cm · s \分辨率4cm ^掃描實 時扣除H2O和CO2干擾。將樣品粉碎，過100目篩。取過100目篩粉末2mg與200mg溴化鉀 (碎晶），混合研磨均勻后壓片測定。
[0023] 2. 1H-NMR法測定PLGA中GA和LA片段相對含量
[0024] (I)1H-NMR法的測定原理
[0025] GA和LA片段的相對含量是以樣品中各片段基團上質(zhì)子的吸收峰積分面積進行比 較，即GA片段指定基團上一個質(zhì)子產(chǎn)生的吸收峰積分面積（A 1ZiN1)和LA片段指定基團上一 個質(zhì)子產(chǎn)生的吸收峰積分面積（A 2/N2)進行比較，然后按下式計算GA片段的相對含量（文 獻7)。
[0027] (2) 1H-NMR法的測定方法
[0028] 稱取適量PLGA，置于核磁樣品管中，每只樣品管加入0. 5mL⑶Cl3,充分溶解聚合 物。以Bruker自帶的脈沖程序cpmgprld測定樣品。采樣參數(shù)：寬度為6009Hz，脈沖寬度 為11. 95 μ s，延遲時間為6. 50 μ s，采樣溫度為25°C，采樣次數(shù)為32次。
[0029] 現(xiàn)有技術文獻
[0030] 文南犬 I :Angelo Meduri，Tiziana Fuoco，Marina Lamberti, et al. Versatile Copolymerization of Glycolide and rac-Lactide by Dimethyl(salicylaldiminato) aluminum Compounds [J]· Macromolecules，2014,47 :534-543.文獻 2 :孫斌，許靜，張其坤， 等.乙交酯、L-丙交酯均聚物及其共聚物的制備和性能研究[J].高分子學報，2014,9: 1274-1280.
[0031] 文獻3 :Hans R Kricheldorf. Syntheses of Biodegradable and Biocompatible Polymers by Means of Bismuth Catalysts[J]. chemical reviews, 2009,109 :5579-5594.
[0032] 文南犬 4 :Hans R Kricheldorf, Heiko Hachmann Thiessen， Gert Schwarz. Di_，Tri-and Tetrafunctional Poly ( ε-caprolactone)s by Bi (OAc)3Catalyzed Ring-Opening Polymerizations of ε-Caprolactone[J]. Macromolecules, 2004,37 ： 6340-6345.
[0033] 文獻5 :吳清云，周維友，何明陽，等.乙交酯的合成[J].精細化工，2012,29(4): 413-416.
[0034] 文南犬 6 :Jamie M Messman, Robson F Storey. Real time monitoring of the ring opening polymerization of rac-lactide with in situ attenuated total reflectance/fourier transform infrared spectroscopy with conduit