用于液體樣品實(shí)時分析的光學(xué)系統(tǒng)和方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及用于執(zhí)行液體樣品的實(shí)時分析的光學(xué)系統(tǒng)和方法，包括確定作為液體樣品的時間函數(shù)的特性，所述液體樣品包括多個對象。
【背景技術(shù)】
[0002]液體樣品的實(shí)時分析使用在其中期望確定樣品中對象改變的許多技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)。如果需要高精度結(jié)果的話，這樣的實(shí)時分析通常相當(dāng)耗時。實(shí)時分析特別地用于確定樣品中的對象對一個或多個所選物質(zhì)的敏感性，例如液體樣品中的抗生素敏感性，其例如應(yīng)用于確定樣品中所存在的微生物的類型或者確定樣品中的微生物是否對所選抗生素敏感，從而找到用于治療被微生物感染的患者的抗生素。
[0003]抗生素敏感性測試使用在醫(yī)院、健康門診、醫(yī)學(xué)產(chǎn)品工廠、食品和飲品生產(chǎn)工廠等中。大量的不同化學(xué)品和標(biāo)準(zhǔn)化過程以及所執(zhí)行的海量測試每年為受益于廣泛增長的微生物的巨型工業(yè)提供了空間。許多現(xiàn)有技術(shù)測試非常耗時(例如由于長測試培養(yǎng)周期)，要求過多人力(例如用于在有蓋培養(yǎng)皿或類似物中隔離和生長微生物)，和/或非常昂貴。
[0004]由于現(xiàn)有技術(shù)敏感性測試通?；ㄙM(fèi)長時間，因此醫(yī)生往往為被感染的患者開具廣譜抗生素的處方而不管很多時候本可以使用直接瞄準(zhǔn)疾病成因的較為窄譜的抗生素這一事實(shí)。甚至在執(zhí)行敏感性測試并且找到直接瞄準(zhǔn)成因的窄譜抗生素的情況下，通常標(biāo)準(zhǔn)是繼續(xù)利用廣譜抗生素進(jìn)行治療，這是因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)在完成之前停止抗生素治療是抗生素耐藥性的主導(dǎo)成因之一。
[0005]由于廣譜抗生素的使用增加產(chǎn)生抗多種病原體微生物的風(fēng)險(xiǎn)，因此相比于使用窄譜抗生素時的風(fēng)險(xiǎn)，存在盡可能快地執(zhí)行敏感性測試的需要。
[0006]所執(zhí)行的最常見的敏感性測試之一是測試尿液以檢測尿路感染(UTI)。這樣的敏感性測試通常在中心實(shí)驗(yàn)室執(zhí)行，這可能進(jìn)一步增加測試結(jié)果遞送時間。
[0007]當(dāng)已經(jīng)確定用于破壞微生物的最佳抗生素時，通常重要的是確定要開具處方的抗生素濃度(最小抑菌濃度(MIC))。該測試可以增加可以對最優(yōu)治療開具處方之前的進(jìn)一步延遲。
[0008]目前的測試方法要求使用大量不同的化學(xué)品和標(biāo)準(zhǔn)化過程。美國的標(biāo)準(zhǔn)由CLSI(臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會)維護(hù)。該標(biāo)準(zhǔn)描述了測試細(xì)節(jié)，諸如如何設(shè)置測試，包括接種(濃度)、隔離距離、溫度、生長結(jié)果的檢查、培養(yǎng)周期。測試培養(yǎng)周期可以從幾小時(例如16-24小時)改變至若干天(例如3-6天)。
[0009]已經(jīng)做出若干嘗試以用于提供改進(jìn)的實(shí)時分析，特別是帶有減少測試時間的目的，以使用自動化測試過程或減少成本。
[0010]US 2008/0268469公開了一種顆粒物分析器，其允許在正向和反向流動方向二者上的流動條件中測量一個或多個經(jīng)標(biāo)記的顆粒物。顆粒物的流線(“塞子(plug)”)可以通過例如使毛細(xì)管內(nèi)的流體前后振動而形成在流體體積內(nèi)；塞子可以被控制以便通過測量區(qū)域振動以供分析。
[0011]US 6，153，400公開了一種用于執(zhí)行微生物抗生素敏感性測試的方法和裝置，包括一次性、多腔敏感性板和自動板處置器以及圖像采集和處理儀器。敏感性板接種有微生物并且施加(多個)抗菌試劑，使得微生物暴露于各種濃度或梯度的每一種抗菌試劑。然后將板放置在儀器中，其監(jiān)視和測量微生物的生長。該數(shù)據(jù)用于確定微生物對抗生素的敏感性。這樣的系統(tǒng)通過使用固體培養(yǎng)基和Kirby-Bauer標(biāo)準(zhǔn)化結(jié)果報(bào)告來使抗菌敏感性測試自動化。該系統(tǒng)是部分自動的，但是處置用于擴(kuò)散測試的瓊脂板。
[0012]US 4，448，534公開了一種用于自動電子掃描包含許多液體樣品的多井托盤的每一個井的裝置。優(yōu)選地為單個源的光源穿過井而到光敏單元的陣列，每一個井一個光源。還存在接收光的校準(zhǔn)或比較單元。電子裝置順序讀取每一個單元，快速完成掃描而沒有任何部分的物理移動。將結(jié)果得到的信號與來自比較單元的信號和與其它信號或所存儲的數(shù)據(jù)比較，做出確定結(jié)果并且顯示或打印出來。由此可以實(shí)現(xiàn)作為藥物的最小抑菌濃度(MIC)和微生物的標(biāo)識這樣的事項(xiàng)。
[0013]US 2012/0244519公開了用于執(zhí)行微生物敏感性測試的系統(tǒng)和方法，其中系統(tǒng)能夠確定描述液體樣品中的各個生物有機(jī)體的微生物活動的至少一個參數(shù)的值。所述系統(tǒng)包括用于采集圖像以形成液體樣品中的生物有機(jī)體的至少第一光學(xué)區(qū)段，并且用于分析圖像以確定描述樣品中的各個生物有機(jī)體的微生物活動的值的掃描裝備。所述系統(tǒng)可以同時應(yīng)用于若干樣品。掃描和值確定可以在充足的時段內(nèi)重復(fù)直到采集到充足的信息。
[0014]以上描述的敏感性測試系統(tǒng)和方法在許多情形中顯示出是有效的，然而，仍舊存在對于特別是關(guān)于執(zhí)行非?？烨铱煽康膶?shí)時分析的改進(jìn)的需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015]本發(fā)明的目的是提供用于執(zhí)行包括多個對象的液體樣品的實(shí)時分析的光學(xué)系統(tǒng)和方法，其中分析可以快速執(zhí)行而同時仍舊提供高度可靠的結(jié)果。
[0016]另外的目的是提供可以應(yīng)用于執(zhí)行既快速又提供高度可靠結(jié)果的敏感性測試的光學(xué)系統(tǒng)和方法。
[0017]這些和其它目的已經(jīng)通過如權(quán)利要求中限定并且如本文在以下所描述的發(fā)明得以解決。
[0018]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明和/或其實(shí)施例具有數(shù)個附加優(yōu)點(diǎn)，其將從以下描述中而對本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚可見。
[0019]應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是，術(shù)語“包括/包含”在使用在本文中時要解釋為開放術(shù)語，即其應(yīng)當(dāng)被理解為指定諸如(多個)元件、(多個)單元、(多個)整數(shù)、(多個)部件及其(多個)組合之類的(多個)具體陳述的特征的存在，但是不排除一個或多個其它陳述的特征的存在或添加。
[0020]術(shù)語“基本上”在本文中應(yīng)當(dāng)理解成意指包括普通產(chǎn)品變動和容差。
[0021]本發(fā)明的光學(xué)系統(tǒng)適合用于確定包括多個對象的至少一部分液體體積的作為時間函數(shù)的一個或多個特性。
[0022]關(guān)于液體體積或其部分所使用的術(shù)語“特性”在本文中用于意指可以在光學(xué)上確定或者可以從其導(dǎo)出的任何性質(zhì)或性質(zhì)的組合。以下提供合適特性的實(shí)例。有利地，所應(yīng)用的特性是涉及液體體積中的對象的某個性質(zhì)的特性，諸如在對象是微生物情況下的狀態(tài)或生長，或者在對象是金屬情況下的侵蝕狀態(tài)。
[0023]在以下描述中，術(shù)語“特性”當(dāng)以單數(shù)使用時應(yīng)當(dāng)解釋成還包括該術(shù)語的復(fù)數(shù)含義，除非從文本清楚可見其意指單個特性。
[0024]術(shù)語“對象”意指未溶解在液體中并且可以在光學(xué)上檢測(例如通過光散射光學(xué)系統(tǒng)或光吸收光學(xué)系統(tǒng))的液體體積中的任何物質(zhì)。有利地，對象是顆?；蝾w粒的集群。以下描述顆粒的實(shí)例。在實(shí)施例中，對象是氣泡。
[0025]在以下描述中，術(shù)語“對象”當(dāng)以單數(shù)使用時也應(yīng)當(dāng)解釋成還包括該術(shù)語的復(fù)數(shù)含義，除非從文本清楚可見其意指單個對象。
[0026]本發(fā)明的光學(xué)系統(tǒng)包括
-光學(xué)檢測組件，包括被配置成采集圖像采集區(qū)域的圖像的至少一個圖像采集設(shè)備；
-樣品設(shè)備，包括適合用于容納所述液體體積的樣品的至少一個樣品容器；
-平移裝置，被配置成平移所述圖像采集區(qū)域通過所述樣品容器的至少一個部分，以執(zhí)行沿通過所述樣品容器的所述部分的掃描路徑的掃描；以及-圖像分析處理系統(tǒng)。
[0027]所述光學(xué)系統(tǒng)被編程為執(zhí)行通過所述樣品容器的所述至少一個部分的接連掃描，其中每一次掃描包括通過光學(xué)檢測組件在圖像采集區(qū)域沿掃描的至少一個掃描路徑平移時，在圖像采集區(qū)域的多個位置處采集所述圖像采集區(qū)域的圖像。
[0028]一般所期望的是，在多個位置中的每一個處采集一個圖像。這些位置在下文中還稱為圖像采集區(qū)域的“圖像采集位置”。
[0029]圖像分析處理系統(tǒng)被編程為，針對在來自每一個相應(yīng)掃描的所述圖像上捕獲的多個對象中的每一個對象，確定值集合形式的特征集合，并且針對每一次掃描確定至少一個導(dǎo)出結(jié)果。所述導(dǎo)出結(jié)果是從多個值集合導(dǎo)出，并且呈現(xiàn)作為時間函數(shù)的從相應(yīng)接連掃描獲得的所述導(dǎo)出結(jié)果。
[0030]掃描路徑可以具有任何期望的長度。掃描路徑通過平移單元的編程和樣品設(shè)備與光學(xué)檢測組件之間的位置限定。術(shù)語“接連掃描”意指緊接在彼此之后或者以一個或多個所選時間間隔執(zhí)行的多次掃描。接連掃描可以是相等的或者它們可以彼此不同。
[0031]術(shù)語“特征”在本文中意指液體體積的對象的性質(zhì)。特征涉及對象而非整個液體體積或在其上執(zhí)行確定的部分。特征集合意指針對同一對象的數(shù)個特征。特征集合以值集合的形式確定，這樣使得可能甚至在特征具有相當(dāng)不同類型的情況下操作和執(zhí)行數(shù)據(jù)的處理。
[0032]雖然針對相應(yīng)對象確定特征集合，但是針對從多個值集合導(dǎo)出的每一次掃描確定導(dǎo)出結(jié)果。這意味著導(dǎo)出結(jié)果不是各個對象的度量，而是在確定中同時使用的所有對象的度量。
[0033]本發(fā)明的光學(xué)系統(tǒng)顯示出非?？焖偾铱煽?，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以令人驚喜地快速且以非常高的可靠性標(biāo)識和分析液體體積中的對象改變的確定。認(rèn)為該高級效果的原因是由于以下事實(shí):光學(xué)系統(tǒng)在相應(yīng)對象上執(zhí)行確定，而導(dǎo)出結(jié)果是在確定中使用的所有對象的度量。在單獨(dú)對象的特征例如以長時間間隔(例如1小時)經(jīng)受改變的情況下，針對多個這樣對象的包括所討論特征的導(dǎo)出結(jié)果將在統(tǒng)計(jì)上更快得多地反映對象的改變。同時，可以大幅降低所不期望的噪聲，因?yàn)楣鈱W(xué)系統(tǒng)在各個對象上執(zhí)行光學(xué)測量。
[0034]針對其確定值集合的對象可以具有類似的類型或者它們可以是不同的。在實(shí)施例中，針對其確定值集合的對象具有相同的材料或相同的生物學(xué)家族。在相應(yīng)圖像采集位置處采集的圖像包括多個對象的圖像，優(yōu)選地為針對每一次掃描的多個對象。
[0035]在相應(yīng)掃描中成像的對象可以相等或者它們可以彼此不同。
[0036]在實(shí)施例中，導(dǎo)出結(jié)果從具有預(yù)選放大率的多個值集合導(dǎo)出。
[0037]在實(shí)施例中，以預(yù)選放大率導(dǎo)出導(dǎo)出結(jié)果，其中放大率被選擇成相對于預(yù)期改變而放大導(dǎo)出結(jié)果，其中預(yù)期改變是被適配成被監(jiān)視的改變一一例如生長率或磨損的改變。
[0038]在其中預(yù)期改變可以由特征的變化指示的實(shí)施例中，以包括導(dǎo)出結(jié)果包含針對相應(yīng)特征集合的至少一個特征的值的變化的預(yù)選放大率導(dǎo)出所述導(dǎo)出結(jié)果。
[0039]在實(shí)施例中，以包括導(dǎo)出結(jié)果包含針對相應(yīng)特征集合的至少一個特征的值的變化以及針對相應(yīng)特征集合的相同的至少一個特征的值的平均值和/或中值的預(yù)選放大率導(dǎo)出導(dǎo)出結(jié)果。
[0040]在實(shí)施例中，以預(yù)選偏置的形式的預(yù)選放大率導(dǎo)出導(dǎo)出結(jié)果。
[0041]以預(yù)選偏置導(dǎo)出導(dǎo)出結(jié)果意味著針對相應(yīng)特征集合的至少一個特征的值以預(yù)選偏置應(yīng)用在導(dǎo)出結(jié)果的確定中。
[0042]短語“針對相應(yīng)特征集合的至少一個特征的值”意指針對每一個對象的所討論的特征的每一個值。預(yù)選偏置可以是任何偏置，只要針對相應(yīng)特征集合的一個或多個特征的值未以相等權(quán)重應(yīng)用即可。預(yù)選偏置可以例如是特征的最低值的分?jǐn)?shù)被加權(quán)低于該特征的最高值的分?jǐn)?shù)。在實(shí)施例中，預(yù)選偏置包括忽略某個閾值以上或以下的值。在實(shí)施例中，預(yù)選偏置包括來自值集合的值子集合的基值。
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