用于預(yù)測(cè)免疫療法的臨床效果的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本申請(qǐng)要求于2013年5月13日提交的日本專利申請(qǐng)?zhí)?013-101566的優(yōu)先權(quán)權(quán) 益，并且將其整個(gè)披露（包括說(shuō)明書、權(quán)利要求書、附圖及摘要）通過(guò)引用以其全文結(jié)合在 此。
[0002] 本申請(qǐng)涉及一種用于預(yù)測(cè)WT1肽免疫療法等的臨床效果的方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 韋爾姆斯氏瘤（Wilms'tumor) 1基因被鑒定為韋爾姆斯氏瘤的負(fù)責(zé)基因，韋爾姆 斯氏瘤是一種兒童中的腎癌（非專利文獻(xiàn)1和2)，并且該基因編碼一種具有鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn) 錄因子。盡管WT1基因起初被認(rèn)為是腫瘤抑制基因，但是隨后的研究（非專利文獻(xiàn)3-6)顯 示此基因在造血器官腫瘤和實(shí)體癌中作為癌基因而非腫瘤抑制基因。
[0004] 最近，已經(jīng)進(jìn)行了使用WT1基因產(chǎn)物或其片段的WT1肽免疫療法。為了在免疫療 法后設(shè)計(jì)長(zhǎng)期的治療策略，預(yù)測(cè)臨床效果的程度在臨床上具有重要意義。因此，令人希望的 是建立一種用于預(yù)測(cè)臨床效果的高精確方法。 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)
[0005] 專利文獻(xiàn)1 :日本專利號(hào)3728439 非專利文獻(xiàn)
[0006] 非專利文獻(xiàn)1 :丹尼爾A.哈伯（DanielA.Haber)等人，細(xì)胞（Cell). 1990年6月 29 日；61(7):1257-69。 非專利文獻(xiàn)2 :考爾KM(CallKM)等人，細(xì)胞（Cell). 1990年2月9日；60 (3) :509-20。 非專利文獻(xiàn)3:門克AL(MenkeAL)等人，細(xì)胞學(xué)國(guó)際綜述（IntRevCytol.).1998; 181:151-212。綜述。 非專利文獻(xiàn)4 :山神T(YamagamiT)等人，血液（Blood). 1996年4月1日； 87(7):2878-84。 非專利文獻(xiàn)5 :井上K(InoueK)等人，血液（Blood). 1998年4月15日； 91(8):2969-76。 非專利文獻(xiàn)6:坪井A(TsuboiA)等人，白血病研究（LeukRes. ).1999年5月； 23(5):499-505〇 非專利文獻(xiàn)7 :藤木F(FujikiF)等人，免疫療法雜志（JImmunother.). 2007年4月； 30(3) :282-93。 發(fā)明披露 有待由本發(fā)明解決的問(wèn)題
[0007] 有待由本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的目的包括提供一種用于以更高精確度預(yù)測(cè)被給予WT1肽疫 苗的受試者的長(zhǎng)期臨床效果的方法。有待由本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的目的還包括提供一種用于以更高 精確度預(yù)測(cè)臨床效果的試劑盒。 用于解決問(wèn)題的手段
[0008] 諸位發(fā)明人已經(jīng)建立了一種通過(guò)使用對(duì)應(yīng)于被給予受試者的WT1肽疫苗的WT1抗 原肽來(lái)測(cè)量針對(duì)WT1肽的IgG抗體的系統(tǒng)，并且從而完成了本發(fā)明。具體而言，諸位發(fā)明人 已經(jīng)建立了一種測(cè)量針對(duì)WT1抗原肽的IgGl、IgG3和IgG4的抗體滴度并且使用其值作為 指標(biāo)的系統(tǒng)。
[0009] 即，本發(fā)明提供了以下： (1) 一種用于預(yù)測(cè)WT1肽免疫療法中對(duì)受試者的臨床效果的方法，該方法包括以下步 驟： a) 使來(lái)自該受試者的樣品與一種WT1抗原肽或其變體接觸；并且 b) 檢測(cè)該樣品與該WT1抗原肽或其變體的結(jié)合，并且由此，測(cè)量存在于該樣品中的抗 WT1抗原肽IgG的抗體滴度， 其中該受試者的抗WT1抗原肽IgG抗體滴度的增加意指實(shí)現(xiàn)了有利的臨床效果； (2) 根據(jù)（1)所述的方法，其中該測(cè)量的抗WT1抗原肽IgG抗體的亞類是IgGl、IgG3和 IgG4,并且其中當(dāng)IgGl和IgG3各自的滴度是IgG4的滴度的兩倍或兩倍以上時(shí)確定實(shí)現(xiàn)了 有利的臨床效果； (3) 根據(jù)（2)所述的方法，其中當(dāng)IgG3的滴度小于IgGl的滴度的兩倍并且IgGl的滴 度小于IgG3的滴度的兩倍時(shí)確定實(shí)現(xiàn)了有利的臨床效果； (4) 根據(jù)（1)-(3)中任一項(xiàng)所述的方法，其中對(duì)開(kāi)始給予WT1肽疫苗后8至14周的該 抗WT1抗原肽IgG抗體滴度進(jìn)行測(cè)量； (5) 根據(jù)⑷所述的方法，其中對(duì)開(kāi)始給予該WT1肽疫苗后12至14周的該抗WT1抗原 肽IgG抗體滴度進(jìn)行測(cè)量； (6) 根據(jù)（1)-(5)中任一項(xiàng)所述的方法，其中給予該受試者的WT1肽疫苗由SEQID NO:2-6中任一項(xiàng)的氨基酸序列組成； (7) 根據(jù)（1)-(6)中任一項(xiàng)所述的方法，其中該WT1抗原肽包括SEQIDN0:7-71中任 一項(xiàng)的氨基酸序列； (8) 根據(jù)（7)所述的方法，其中該WT1抗原肽包括SEQIDN0:20、21、27、31、32、42、43 或57-71中任一項(xiàng)的氨基酸序列； (9) 根據(jù)（1)-(8)中任一項(xiàng)所述的方法，其中該樣品是血液樣品、血漿樣品、血清樣品 或尿液樣品； (10) 根據(jù)（9)所述的方法，其中該樣品是血清樣品； (11) 根據(jù)（1)-(10)中任一項(xiàng)所述的方法，其中該受試者是患有WT1相關(guān)疾病的患者； (12) 根據(jù)（11)所述的方法，其中該WT1相關(guān)疾病是白血病如慢性髓性白血病，造血器 官腫瘤如骨髓增生異常綜合征、多發(fā)性骨髓瘤和惡性淋巴瘤，或?qū)嶓w癌如食道癌、胃癌、結(jié) 腸直腸癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、生殖細(xì)胞癌、肝癌、膽道癌、頭頸癌、皮膚癌、肉瘤、腎癌、膀 胱癌、前列腺癌、睪丸癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巢癌、甲狀腺癌、類癌、肺母細(xì)胞瘤、肝母細(xì)胞 瘤、腦腫瘤以及胸腺癌； (13) 根據(jù)（12)所述的方法，其中該WT1相關(guān)疾病是復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤、胸腺癌或胰腺 癌；以及 (14) 一種用于進(jìn)行根據(jù)（1)-(13)中任一項(xiàng)所述的方法的試劑盒，該試劑盒包括一種 WT1抗原肽或其變體。 發(fā)明效果
[0010] 根據(jù)本發(fā)明，可以提供一種用于以與常規(guī)方法相比更高的精確度預(yù)測(cè)被給予WT1 肽疫苗的受試者的長(zhǎng)期臨床效果的方法。還可以提供一種用于以更高精確度預(yù)測(cè)臨床效果 的試劑盒。由此，可以更適當(dāng)?shù)嘏袛噙B續(xù)給予WT1肽疫苗等的合宜性。 附圖簡(jiǎn)述
[0011] [圖1]圖1是一幅圖，描繪出開(kāi)始給予WT1235肽疫苗后抗WT1-235肽IgG抗體滴 度在復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者中的變化。
[圖2]圖2是一幅圖，描繪出開(kāi)始給予WT1235肽疫苗后8-9周的抗WT1-235肽IgG抗體滴度的增加與復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者的總體存活率之間的關(guān)系。黑色方塊示出了抗 WT1-235肽IgG抗體滴度增加的組（抗體滴度增加組），并且白色方塊示出了抗WT1-235肽 IgG抗體滴度未增加的組（抗體滴度未增加組）。
[圖3]圖3是一幅圖，描繪出開(kāi)始給予WT1235肽疫苗后12至14周的抗WT1-235肽IgG抗體滴度的增加與復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者的總體存活率之間的關(guān)系。黑色方塊示出了抗 WT1-235肽IgG抗體滴度增加的組（抗體滴度增加組），并且白色方塊示出了抗WT1-235肽 IgG抗體滴度未增加的組（抗體滴度未增加組）。
[圖4]圖4是一幅圖，描繪出開(kāi)始給予WT1235肽疫苗后8至9周的抗WT1-235肽IgG抗體滴度的增加與復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者的無(wú)進(jìn)展存活率之間的關(guān)系。黑色方塊示出了抗 WT1-235肽IgG抗體滴度增加的組（抗體滴度增加組），并且白色方塊示出了抗WT1-235肽 IgG抗體滴度未增加的組（抗體滴度未增加組）。
[圖5]圖5是一幅圖，描繪出開(kāi)始給予WT1235肽疫苗后12至14周的抗WT1-235肽IgG抗體滴度的增加與復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者的無(wú)進(jìn)展存活率之間的關(guān)系。黑色方塊示出了抗 WT1-235肽IgG抗體滴度增加的組（抗體滴度增加組），并且白色方塊示出了抗WT1-235肽 IgG抗體滴度未增加的組（抗體滴度未增加組）。
[圖6]圖6是一幅圖，描繪出開(kāi)始給予WT1235肽疫苗后8至9周的抗WT1-235肽IgG抗體滴度的增加與WT1肽疫苗給藥在復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者中的續(xù)用率之間的關(guān)系。黑色 方塊示出了抗WT1-235肽IgG抗體滴度增加的組（抗體滴度增加組），并且白色方塊示出了 抗WT1-235肽IgG抗體滴度未增加的組（抗體滴度未增加組）。
[圖7]圖7是一幅圖，描繪出開(kāi)始給予WT1235肽疫苗后12至14周的抗WT1-235肽IgG抗體滴度的增加與WT1肽疫苗給藥在復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者中的續(xù)用率之間的關(guān)系。黑色 方塊示出了抗WT1-235肽IgG抗體滴度增加的組（抗體滴度增加組），并且白色方塊示出了 抗WT1-235肽IgG抗體滴度未增加的組（抗體滴度未增加組）。
[圖8]圖8是一幅圖，描繪出開(kāi)始給予WT1235肽疫苗后12至14周的抗WT1-235肽IgG抗體的類型與復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者的總體存活率之間的關(guān)系。黑色方塊示出了Thl類 型，并且白色方塊示出了非Thl類型。
[圖9]圖9是一幅圖，描繪出開(kāi)始給予WT1235肽疫苗后12至14周的抗WT1-235肽IgG抗體的類型與復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者的無(wú)進(jìn)展存活率之間的關(guān)系。黑色方塊示出了Thl類 型，并且白色方塊示出了非Thl類型。
[圖10]圖10是一幅圖，描繪出當(dāng)在復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者中對(duì)開(kāi)始給予WT1235肽疫 苗后12至14周的抗WT1-235肽IgG抗體滴度進(jìn)行測(cè)量時(shí)Thl類型和非Thl類型的WT1肽 疫苗給藥的對(duì)應(yīng)續(xù)用率。黑色方塊示出了Thl類型，并且白色方塊示出了非Thl類型。
[圖11]圖11是一幅圖，描繪出當(dāng)在復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者中對(duì)開(kāi)始給予WT1235肽疫 苗后12至14周的抗體滴度進(jìn)行測(cè)量時(shí)IgGl類型/IgG3類型/IgGl&IgG3類型的對(duì)應(yīng)總體 存活率。黑色方塊示出了IgGl類型，黑色圓圈示出了IgG3類型，并且黑色三角形示出了 IgGl&IgG3 類型。
[圖12]圖12是一幅圖，描繪出當(dāng)在復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者中對(duì)開(kāi)始給予WT1235肽疫 苗后12至14周的抗體滴度進(jìn)行測(cè)量時(shí)IgGl類型/IgG3類型/IgGl&IgG3類型的對(duì)應(yīng)無(wú)進(jìn) 展存活率。黑色方塊示出了IgGl類型，黑色圓圈示出了IgG3類型，并且黑色三角形示出了 IgGl&IgG3 類型。
[圖13]圖13是一幅圖，描繪出當(dāng)在復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者中對(duì)開(kāi)始給予WT1235肽疫 苗后12至14周的抗體滴度進(jìn)行測(cè)量時(shí)IgGl類型/IgG3類型/IgGl&IgG3類型的WT1肽疫 苗給藥的對(duì)應(yīng)續(xù)用率。黑色方塊示出了IgGl類型，黑色圓圈示出了IgG3類型，并且黑色三 角形示出了IgGl&IgG3類型。
[圖14]圖14是一幅圖，描繪出當(dāng)在復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者中對(duì)開(kāi)始組合給予WT1235 肽疫苗和WT1332 (輔助）肽疫苗后4至8周的抗體滴度進(jìn)行測(cè)量時(shí)抗WT1-235肽IgG抗體滴 度增加組/非增加組的WT1肽疫苗給藥的對(duì)應(yīng)續(xù)用率。黑色方塊示出了抗WT1-235肽IgG 抗體滴度增加的組（抗體滴度增加組），并且白色方塊示出了抗WT1-235肽IgG抗體滴度未 增加的組（抗體滴度未增加組）。
[圖15]圖15是一幅圖，描繪出當(dāng)在復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者中對(duì)開(kāi)始組合給予WT1235 肽疫苗和WT1332 (輔助）肽疫苗后4至8周的抗體滴度進(jìn)行測(cè)量時(shí)抗WT1-325肽IgG抗體滴 度增加組/非增加組的WT1肽疫苗給藥的對(duì)應(yīng)續(xù)用率。黑色方塊示出了抗WT1-325肽IgG 抗體滴度增加的組（抗體滴度增加組），并且白色方塊示出了抗WT1-325肽IgG抗體滴度未 增加的組（抗體滴度未增加組）。
[圖16]圖16是一幅圖，描繪出當(dāng)在復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者中對(duì)開(kāi)始給予WT1332 (輔 助）肽疫苗后12至14周的抗體滴度進(jìn)行測(cè)量時(shí)抗WT1-325肽IgG抗體滴度增加