劑能夠體外釋放：
[0057]-在pH大約或等于1.2的第一酸性溶出介質(zhì)中，用美國(guó)藥典（U.S.P.)711"溶出 (Dissolution)〃的1型溶出裝置，在30分鐘過(guò)程中釋放至少70重量％，優(yōu)選75重量％，更 優(yōu)選80重量％且甚至更優(yōu)選85重量％的氯吡格雷或其藥用鹽，同時(shí)在120min過(guò)程中釋放 最多10重量％的乙酰水楊酸或其藥用鹽，然后
[0058]-在pH大約或等于6.8的具有緩沖溶液的第二溶出介質(zhì)中，用美國(guó)藥典 (U.S.P.) 711〃溶出〃的1型溶出裝置，在90min過(guò)程中釋放至少65重量％，優(yōu)選70重量％， 更優(yōu)選75重量％且甚至更優(yōu)選80重量％的乙酰水楊酸或其藥用鹽。
[0059] 可選擇地，本發(fā)明的片劑能夠體外釋放：
[0060]-在pH大約或等于1.2的第一酸性溶出介質(zhì)中，用日本藥典6.10"溶出測(cè)試 (Dissolutiontest)〃的1型溶出裝置，在30分鐘過(guò)程中釋放至少70重量％，優(yōu)選75重 量％，更優(yōu)選80重量％且甚至更優(yōu)選85重量％的氯吡格雷或其藥用鹽，同時(shí)在120min過(guò) 程中釋放最多10重量％的乙酰水楊酸或其藥用鹽，然后
[0061]-在pH大約或等于6. 8的具有緩沖溶液的第二溶出介質(zhì)中，用日本藥典6.10"溶 出測(cè)試〃的1型溶出裝置，在90min過(guò)程中釋放至少65重量％，優(yōu)選70重量％，更優(yōu)選75 重量％且甚至更優(yōu)選80重量％的乙酰水楊酸或其藥用鹽。
[0062] 在本申請(qǐng)中，凡提到一個(gè)國(guó)家的藥典應(yīng)被理解為提到在本申請(qǐng)?zhí)峤蝗账婕暗膰?guó) 家生效的藥典。
[0063] 從實(shí)踐的觀點(diǎn)來(lái)看，用相同的未包衣片劑依次進(jìn)行上述兩種溶出測(cè)試。具體地，將 已經(jīng)經(jīng)受在pH大約或等于1. 2的第一酸性溶出介質(zhì)中進(jìn)行的第一溶出測(cè)試的片劑在120 分鐘后回收并浸入pH大約或等于6. 8的第二溶出介質(zhì)中，以進(jìn)行第二溶出測(cè)試。
[0064] 氯吡格雷和乙酰水楊酸劑量在不同溶出介質(zhì)中的測(cè)定通過(guò)液相色譜進(jìn)行，例如根 據(jù)在歐洲藥典2. 2. 29〃液相色譜（Liquidchromatography) 〃或美國(guó)藥典（USP) 621〃色譜 (Chromatography) 〃或日本藥典 2. 01〃 液相色譜（LiquidChromatography) 〃的方法學(xué)。
[0065] 更具體地，本發(fā)明的片劑展現(xiàn)出與在日本銷(xiāo)售的Plavix? 75mg片劑和100mg胃 耐受的阿司匹林片劑類(lèi)似的溶出分布。更具體地，根據(jù)本發(fā)明的片劑所含的氯吡格雷的溶 出分布符合美國(guó)藥典的氯吡格雷的專(zhuān)題（USP專(zhuān)題：氯吡格雷片劑）所指示的說(shuō)明。
[0066] 在本發(fā)明的片劑中，氯吡格雷和乙酰水楊酸以氯吡格雷/乙酰水楊酸摩爾比為 0. 35至0. 45存在。
[0067] 優(yōu)選地，所述片劑含有75mg氯吡格雷（即97. 880mg氯吡格雷硫酸氫鹽）和100mg 乙酰水楊酸（即111.lllmg上漿的阿司匹林）。
[0068] 根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，所述芯具有使其直接壓制的配方。有利地，所述芯包含 上漿的阿司匹林、流動(dòng)劑（例如，無(wú)水膠態(tài)二氧化硅）、填充劑（例如，微晶纖維素）和潤(rùn)滑 劑（例如，硬脂酸）。向芯中加入填充劑，且更具體地加入微晶纖維素，可改善芯的可壓制 性，目的在于隨后的三層包衣和雙重壓制步驟。
[0069] 同樣地，氯吡格雷的外層具有適于通過(guò)壓制使其成形的配方。有利地，它包含氯吡 格雷硫酸氫鹽、至少一種填充劑（例如，無(wú)水乳糖、預(yù)膠化淀粉（優(yōu)選部分預(yù)膠化的淀粉） 和/或微晶纖維素）、崩解劑（例如，羥基丙基纖維素，優(yōu)選弱取代的羥基丙基纖維素）、粘 合劑（例如，呈粉末形式的PEG)、抗氧化劑（例如，α-生育酚）和至少一種潤(rùn)滑劑（例如， 蓖麻油和/或蔗糖酯，優(yōu)選脂肪酸蔗糖酯）。
[0070] 本發(fā)明的片劑也可包含薄膜包衣。有利地，所述薄膜包衣由四個(gè)連續(xù)層組成：
[0071]-第一附著層，
[0072] -第二層，其功能是保護(hù)氯吡格雷免受光照，
[0073] -第三層，用于獲得光滑的表面外觀且能夠接收可選的印記，和
[0074] -第四層，旨在促進(jìn)其操作過(guò)程中片劑的滑動(dòng)。
[0075] 當(dāng)期望獲得具有令人愉快的美學(xué)外觀的片劑時(shí)，這樣的薄膜包衣是特別合適的。
[0076] 本發(fā)明還涉及一種制備本發(fā)明的片劑的方法，所述方法包括以下步驟：
[0077] (i)制備包含乙酰水楊酸或其藥用鹽的芯，
[0078] (ii)對(duì)芯進(jìn)行包衣，從而獲得包衣的芯，具有在兩個(gè)隔離層之間插入的胃耐受層 組成的三層包衣，
[0079] (iii)對(duì)在步驟（ii)中獲得的包衣芯與包含氯吡格雷或其藥用鹽的粉末進(jìn)行壓 制-包衣，從而獲得片劑。
[0080] 有利地，所述芯通過(guò)直接壓制由其組成的成分來(lái)制備。這些成分在上文更具體地 詳述。有利地，芯的壓制在10至25kN，優(yōu)選在14至20kN的壓縮力進(jìn)行。
[0081] 同樣地，具有三層包衣的層的組成在上文詳述。
[0082] 步驟（ii)的三層包衣借助三個(gè)連續(xù)的包衣步驟進(jìn)行。每個(gè)包衣操作如下進(jìn)行：制 備組成各層（內(nèi)部隔離層、胃耐受層、外部隔離層）的成分的混合物的水溶液或分散體，然 后在熱空氣流下噴灑所述溶液或分散體從而使水溶液或分散體中所含的水蒸發(fā)。由此獲得 干燥薄膜沉積在芯上，所述芯任選地用第一層包衣且任選地用第二層包衣。在各個(gè)層之間 進(jìn)行停頓以使沉積層干燥。
[0083] 有利地，帶有第一隔離層（內(nèi)部隔離層）的芯用占芯的總重量至少20重量％的 量的胃耐受層包衣，所述重量為干燥后給出。優(yōu)選地，胃耐受層的量占芯的總重量的20重 量％至28重量％，更優(yōu)選22重量％至26重量％。
[0084] 步驟（iii)目的在于用氯吡格雷粉末包衣所述芯。氯吡格雷粉末通過(guò)使氯吡格雷 顆粒（經(jīng)由熱熔方法獲得）與藥用賦形劑混合獲得。
[0085] 為了包衣所述芯而在步驟（iii)中進(jìn)行的壓制實(shí)際上是雙重壓制步驟。后者實(shí)際 上分兩個(gè)亞步驟進(jìn)行：
[0086]-對(duì)用氯吡格雷粉末的第一部分包衣的芯進(jìn)行中期壓制以獲得預(yù)制片，然后
[0087]-對(duì)預(yù)制片與氯吡格雷粉末的其它部分進(jìn)行最終壓制。
[0088] 有利地，氯吡格雷粉末的第一部分的重量與氯吡格雷粉末的其它部分（或互補(bǔ)部 分）的重量的比率為1.05至1.19。參數(shù)似乎可有助于不損害芯的胃耐受性。例如，對(duì)于大 約510至515mg的未包衣片劑，用大約185 (+/-5)mg氯吡格雷粉末進(jìn)行中期壓制，然后加入 大約165(+/-5)mg氯吡格雷粉末進(jìn)行最終壓制。
[0089] 應(yīng)當(dāng)指出的是，中期壓制期間施加的壓縮力小于最終壓制期間施加的壓縮力。
[0090] 典型地，中期壓制期間的壓縮力范圍為0. 8至1. 2kN，而最終壓制期間的壓縮力范 圍為19到24kN。
[0091] 參考圖3至7,雙重壓制更全面地詳述于實(shí)施例1 "片劑的制備"中。該雙重壓制 技術(shù)也被稱(chēng)為"片劑中的片劑"或"有芯的片劑"。
[0092] 優(yōu)選地，該雙重壓制使用雙芯旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)進(jìn)行。
[0093] 有利地，外層的重量與芯的重量的比率范圍為2. 5至3. 2。
[0094] 根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，制備方法還包括薄膜包衣步驟。有利地，薄膜包衣包 含四個(gè)連續(xù)的層，所述前三層（附著層、保護(hù)層和表面外觀層）通過(guò)噴霧沉積，而最后的層 (滑動(dòng)層）通過(guò)粉化沉積。該薄膜包衣在以下實(shí)施例1中更全面地詳述。
[0095] 本發(fā)明還針對(duì)本發(fā)明的片劑，其用于治療由血小板聚集誘導(dǎo)的病理狀況，包括穩(wěn) 定或不穩(wěn)定型心絞痛；心血管和腦血管系統(tǒng)疾病，例如與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的和與糖尿病 相關(guān)的血栓栓塞性病癥，諸如不穩(wěn)定型心絞痛、中風(fēng)、血管成形術(shù)后再狹窄、動(dòng)脈內(nèi)膜切除 術(shù)或金屬血管內(nèi)假體的插入，或與溶栓后再血栓形成相關(guān)的、與梗塞相關(guān)的、與缺血性起源 的癡呆相關(guān)的、與外周動(dòng)脈疾病相關(guān)的、與血液透析相關(guān)的、與心房顫動(dòng)相關(guān)的血栓栓塞性 病癥，或使用人造血管期間、使用主動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈搭橋期間的血栓栓塞性病癥，或放療期間 的血栓栓塞性病癥，以減少所述病癥的副作用。
[0096] 本發(fā)明將根據(jù)以下實(shí)施例被更清楚地理解，所述實(shí)施例通過(guò)參照附圖進(jìn)行說(shuō)明的 方式給出，所述附圖分別表示：
[0097]-圖1為本發(fā)明的片劑1的示意性剖視圖，
[0098] -圖2為圖1的細(xì)節(jié)A的放大視圖，表示使芯2與外層3分開(kāi)的三層包衣4，
[0099]-圖3為在用意欲形成外層3的部分粉末填充的第一步后壓片機(jī)的壓制單元的示 意性部分剖視圖，
[0100] -圖4為放置包衣芯8后與圖3類(lèi)似的視圖，
[0101] -圖5為中期壓制步驟期間與圖3和4類(lèi)似的視圖，
[0102] -圖6為加入意欲形成外層3的粉末的其它部分后與圖3至5類(lèi)似的視圖，
[0103] -圖7為最終壓制步驟期間與圖3和6類(lèi)似的視圖，
[0104] -圖8顯示本發(fā)明的包含胃耐受層4b的未包衣片劑1的平均溶出分布，所述胃耐 受層包含相對(duì)于胃耐受聚合物的重量而言25重量％、50重量％或100重量％的滑石，圖8a 顯示氯吡格雷粉末的外層在pH= 1. 2的第一溶出介質(zhì)中的溶出分布，圖8b顯示阿司匹林 芯在pH為大約或等于1. 2的第一溶出介質(zhì)中的溶出分布，而圖8c顯示阿司匹林芯在pH為 大約或等于6. 8的第二溶出介質(zhì)中的溶出分布。
[0105] 實(shí)施例1:本發(fā)明的片劑
[0106] a.本發(fā)明的片劑1的組成
[0107] 除非另有說(shuō)明，否則下面的成分的百分比（在適當(dāng)時(shí)）以相對(duì)于包含所述成分的 片劑的總干重的干重表示。
[0108] ?包含阿司匹林的片劑2的組成
[0109]
[0110] ?包含氯吡格雷的外層3的組成
[0111]
[0113] ?三層包衣4的組成
[0114]-內(nèi)部隔離層4a
[0115]
[0116]-胃耐受層4b
[0117]
[0118]-外部隔離層4c
[0119]
[0120] 未包衣片劑的重量：512. 684mg
[0121] ?薄膜包衣組合物5 (四層）
[0122]
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