數(shù))組合(其中所檢 測的信號在該整體組合處)調(diào)整磁場。
[0039] 當(dāng)目標(biāo)分子結(jié)合在經(jīng)特定功能化的粒子表面上時，可通過測量粒子的水力直徑的 增加而實現(xiàn)目標(biāo)分子/細(xì)胞/細(xì)菌的檢測。
[0040] 還可通過目標(biāo)分子引發(fā)的相同類型的經(jīng)特定功能化的磁性粒子的聚集物形成 (即，凝集測定(agglutination assay))而實現(xiàn)目標(biāo)分子/細(xì)胞/細(xì)菌的檢測。
[0041] 此外，可通過目標(biāo)分子引發(fā)的不同類型的經(jīng)特定功能化的粒子(諸如不同尺寸的 磁性/非磁性粒子)的聚集物形成或通過表面上具有巧光染料或在粒子內(nèi)合并有巧光染料 的粒子而實現(xiàn)目標(biāo)分子/細(xì)胞/細(xì)菌的檢測。
[0042] 運些方式是可使用此系統(tǒng)作為生物傳感器的=種最一般方式。
【附圖說明】
[0043] 圖1圖解說明一生物傳感器設(shè)置。
[0044] 圖2a至圖2b示出兩種不同測量構(gòu)造。
[0045] 圖3a示出圖2a的測量構(gòu)造中的透射光的時間（temporal)變化，且圖3b示出使用圖 2a的設(shè)置的光檢測器信號的快速傅立葉變換(FFT)。
[0046] 圖4圖解說明W圖2a的測量構(gòu)造測量的一頻率掃掠。
[0047] 圖5a至圖5c示出W不同測量構(gòu)造針對一磁性珠粒懸浮液記錄的同相及異相第二 (2nd)諧波信號。
[004引圖6示出同相第二諧波信號對粒子濃度懸浮液的相依性(dependence)。
[0049] 圖7示出同相第二諧波信號對磁場振幅的相依性。
[0050] 圖8示出同相第二諧波信號對粒子大小的相依性。
[0051] 圖9a示出針對與不同濃度的生物素化BSA混合的抗生蛋白鏈菌素磁性珠粒懸浮液 記錄的同相第二諧波信號。
[0052] 圖9b示出針對與不同濃度的生物素化抗體混合的抗生蛋白鏈菌素磁性珠粒懸浮 液記錄的同相第二諧波信號。
[0化3] 圖IOa至圖IOb示出生物傳感器的一修改的版本，其中圖IOb是圖IOa中示出的光學(xué) 儲器的一特寫圖。
[0054] 圖11示出具有嵌入的光學(xué)儲器的一光盤。
【具體實施方式】
[0055] 圖1示出用于檢測分析物的生物傳感器100的一實施例。檢測原理是基于通過測量 透射穿過納米粒子懸浮液的光的強度Itrans而測量通過一振蕩單軸磁場驅(qū)動的磁性納米粒 子的動態(tài)行為?；蛘?，該生物傳感器還可用于在施加磁場后的粒子弛豫(relaxation)的時 間解析測量。
[0056] 當(dāng)目標(biāo)分子結(jié)合在經(jīng)特定功能化的粒子表面上時，可通過測量粒子的水力直徑的 增加而實現(xiàn)目標(biāo)分子/細(xì)胞/細(xì)菌的檢測。
[0057] 還可通過目標(biāo)分子引發(fā)的相同類型的經(jīng)特定功能化的磁性粒子的聚集物形成 (即，凝集測定)而實現(xiàn)目標(biāo)分子/細(xì)胞/細(xì)菌的檢測。
[0058] 此外，可通過目標(biāo)分子引發(fā)的不同類型的經(jīng)特定功能化的粒子(諸如不同大小的 磁性/非磁性粒子）的聚集物形成或通過在表面上具有巧光染料而實現(xiàn)目標(biāo)分子/細(xì)胞/細(xì) 菌的檢測。
[0059] 運些方式是可使用此系統(tǒng)作為生物傳感器的=種最一般方式
[0060] 生物傳感器100包括位于一光學(xué)儲器104中的一磁性粒子懸浮液102。懸浮在溶液 102中的磁性粒子可W是基本上球形粒子，在某種意義上說，個別粒子具有可忽略的光學(xué)各 向異性。還可使用替代形狀，諸如(舉例而言)楠圓形或卵形粒子(不規(guī)則形狀）。磁性粒子還 可是磁性珠粒，諸如磁性聚合珠粒。
[0061] 磁性粒子懸浮液可包含混合在一起的一種W上類型的粒子。不同類型的粒子可具 有不同大小或不同性質(zhì)，諸如磁性的或非磁性的（只要該粒子類型中的一者是磁性的）。在 粒子均為磁性粒子的情況中，它們可具有不同磁化率。個別粒子類型的大小可自納米級粒 子變化至微米級粒子。若存在一目標(biāo)分子，則使用較大粒子可阻止較小粒子的旋轉(zhuǎn)。
[0062] 磁性粒子可用諸如（舉例而言）抗體、DNA、RNA、縮氨酸、蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)復(fù)合物的 生物活性配位基功能化。磁性粒子還可用一巧光染料功能化。
[0063] 磁性粒子通常將具有一非零殘留磁矩。
[0064] 光學(xué)儲器104在圖1中圖解說明為一比色管，但還可想象替代物，諸如不同形式的 微流體裝置。包括微毛細(xì)管閥、用于注射、稀釋及混合待分析樣本的微針頭等的一微流體系 統(tǒng)還可與光學(xué)儲器組合使用。
[00化]生物傳感器100包括一磁場產(chǎn)生單元106,該磁場產(chǎn)生單元產(chǎn)生一振蕩單軸磁場 108。如圖1中所圖解說明，將振蕩單軸磁場108施加至含有磁性粒子懸浮液102的光學(xué)儲器 104。磁場產(chǎn)生單元可為(例如)產(chǎn)生具有一磁場強度的一AC磁場的一電磁體。AC磁場的頻率 通常將是介于0.1化與10曲Z之間。磁場強度通常將是介于0.1 mT與5mT之間。
[0066] 生物傳感器還包括一光源110,該光源指向光學(xué)儲器104。來自光源110的光112適 于與磁性粒子懸浮液102相互作用。光源可W是發(fā)射在（例如）紅外線（IR)、可見或紫外線 (UV)光譜范圍內(nèi)的光的一激光、一發(fā)光二極管化抓）、一 UV燈等。所發(fā)射的光在離開光源時 通常將經(jīng)線性極化。
[0067] 通常，一光源110將W-波長A發(fā)射具有一強度I的光。進(jìn)入光學(xué)儲器104的光將具 有一強度Iin,且透射穿過光學(xué)儲器的光將具有一強度Itrans。磁場產(chǎn)生單元106通常將產(chǎn)生 W在一開始頻率fx, start與一結(jié)束頻率已,end之間可變的一頻率f X振蕩的一振蕩單軸磁場。
[0068] 在圖1中，來自光源110的光112及來自磁場產(chǎn)生單元106的振蕩單軸磁場108朝向 光學(xué)儲器104彼此平行地傳播。圖2aW-特寫視圖示出此測量設(shè)置?？商鎿Q地，如圖2b中所 示出，還可想象一垂直測量構(gòu)造。
[0069] 圖1中的生物傳感器100進(jìn)一步包括一檢測單元114,該檢測單元測量不同于第一 諧波分量fx的透射光的頻率fy的分量。運些頻率可W是自光學(xué)儲器104中的磁性粒子懸浮液 102透射的光113的第二或高次諧波分量。通常，隨著從開始頻率fx,start至結(jié)束頻率fx,end掃 掠振蕩單軸磁場，將檢測到在一開始頻率fy, start與一結(jié)束頻率fy, end之間變化的頻率fy。
[0070] 在圖1中，檢測單元114包括一光二極管116、一鎖相放大器118及一高斯計120。在 不改變本發(fā)明的范疇的情況下，還可使用不同檢測單元。還可將一極化器定位于光源與光 學(xué)儲器之間。
[0071] 使用運用A = 633皿的一波長發(fā)射光的一同調(diào)激光獲得用于產(chǎn)生后續(xù)圖中描述及 示出的實驗數(shù)據(jù)的光源110。同樣地，在運用一可調(diào)整LIONS擴束器（圖中未示出）將光束擴 展至5mm的最后直徑時通過化orLabs PDA36A光檢測器收集信號。運用霍爾探針化allprobe) (圖中未示出 ）實時測量磁場。
[0072] 所使用的磁性線圈的自電感被校正W維持恒定場振幅對(VS)頻率。使用一信號復(fù) 原7225計算機控制的鎖相放大器過濾信號。運用一Malvern Zetasizer納米裝置執(zhí)行動態(tài) 光散射測量。
[0073] 當(dāng)將磁場施加至磁性粒子懸浮液時，歸因于與場對準(zhǔn)的線性粒子鏈的形成而引發(fā) 媒介中的光學(xué)各向異性。此各向異性導(dǎo)致線性二色性現(xiàn)象（即，光的不同極化分量的透射光 由于不同吸收和/或散射而不同地衰減）。線性鏈的形成動態(tài)受控于粒子的布朗旋轉(zhuǎn) (Brownian ro化tion)，且運可通過光透射/散射感測。
[0074] 本方法依靠在生物分子辨識的存在下粒子集群的動態(tài)斷裂及重組及永久集群的 形成。此方法根本上不同于US20120003750中提出的集群的旋轉(zhuǎn)動態(tài)。該處，一旋轉(zhuǎn)磁場中 的均衡集群大小(其在一場循環(huán)內(nèi)是恒定的）給出散射光的調(diào)整。通常，具有一非零殘留力 矩的磁性珠粒用于運些測量。在本申請中公開的方法中，在軸向變化的磁場的一循環(huán)期間 動態(tài)地破壞及重組集群，從而導(dǎo)致所傳輸?shù)墓鈱W(xué)信號的調(diào)整。因此，通過個別粒子與軸向磁 場對準(zhǔn)及重組磁性鏈的能力給出本方法中的信號，且運通常運用具有一殘留磁矩的粒子完 成。運些磁性納米粒子的動態(tài)由磁性納米粒子通過個別粒子的實體旋轉(zhuǎn)(布朗旋轉(zhuǎn))對準(zhǔn)其 殘留磁矩及重組粒子集群的能力來管理。布朗弛豫頻率特征為：
方程式1
[0076] 其中ke是波茲曼常數(shù)(Boltzmann's constant)，T是絕對溫度，化是水力粒子體積， 且n是流體的動態(tài)黏度。
[0077] 在通過一弱交替磁場(其中HacU)=冊sin(2時t))激發(fā)時，（例如)磁性納米粒子的 磁化強度m(t)歸因于其實體旋轉(zhuǎn)而改變。在時域中，磁化強度可寫作
[007引微的二?掛知:渝(做…奪)方程式2
[0079] 其中d)是磁化強度響應(yīng)與激發(fā)之間的相位延滯，且HiAC是磁化強度的頻率相依振 幅。
[0080] 在頻域中，磁性納米粒子響應(yīng)的特征為復(fù)磁化率：
[0081] x = >c'-ix" = IX I (cos 4-isin 4 )方程式3
[0082] 具有同相分量及異相分量X"。在低頻處，磁性納米粒子的磁化強度W施加磁場 (d) =0)作出同相響應(yīng)。在增加頻率時，磁性納米粒子磁化強度將延滯在施加的場之后且X" 將單調(diào)降低。相應(yīng)地，X"在f = fB時首先增加W假定其最大值，且在feW上時降低。
[0083] -珠粒總體的磁化率由W下良好描述
方程式4
[0085]其中Xo及Xoo分別是f = 〇及f =W的磁化率，且a是說明多分散性的一參數(shù)(對于磁 性納米粒子的一單分散總體a = 0)。
[00化]正規(guī)化(norma 1 i Z e d，