本發(fā)明屬于生物信息學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種藥物重定位方法，具體涉及一種基于mirna數(shù)據(jù)和組織特異性網(wǎng)絡(luò)的藥物重定位方法，可用于預(yù)測(cè)組織特異性癌癥的候選藥物。

背景技術(shù)：

復(fù)雜疾病研究一直是一個(gè)熱門且復(fù)雜的問(wèn)題，比如癌癥、糖尿病以及心血管疾病往往是由于復(fù)雜的遺傳因素和環(huán)境因素等共同導(dǎo)致的。過(guò)去幾十年中，盡管基因組學(xué)和生命科學(xué)領(lǐng)域迅速發(fā)展，但是新藥的開(kāi)發(fā)仍然是非常耗時(shí)、花費(fèi)巨大而且成功率很低，新藥的開(kāi)發(fā)已經(jīng)開(kāi)始停滯。據(jù)保守統(tǒng)計(jì)，開(kāi)發(fā)一種新藥通常需要超過(guò)15年時(shí)間并且花費(fèi)8億到10億美元，所以當(dāng)下有迫切的需求通過(guò)花費(fèi)少量時(shí)間與金錢去發(fā)現(xiàn)藥物新的適應(yīng)癥。

面對(duì)這些挑戰(zhàn)，藥物重定位是一種發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有藥物新的臨床適應(yīng)癥的策略，它可以大大降低新藥開(kāi)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)和成本，并且縮短藥物發(fā)現(xiàn)和臨床可用性之間的時(shí)間周期，在2013年新上市的84個(gè)藥物中有20％是重定位的藥物，藥物重定位在新藥發(fā)現(xiàn)和精準(zhǔn)醫(yī)療中起到了關(guān)鍵的作用。然而，早期藥物新適應(yīng)癥的發(fā)現(xiàn)往往是偶然的，比如砷作用于急性早幼粒細(xì)胞白血病、醋酸鋅作用于威爾遜氏病等，都是通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)偶爾發(fā)現(xiàn)的，伴隨著基因組學(xué)、生命科學(xué)、計(jì)算生物學(xué)的飛速發(fā)展以及各學(xué)科之間的融合交叉，藥物重定位正從依靠臨床偶然發(fā)現(xiàn)慢慢轉(zhuǎn)化為通過(guò)分析大規(guī)模生物數(shù)據(jù)進(jìn)行精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)，利用不同的數(shù)學(xué)模型以及計(jì)算的方法來(lái)提高預(yù)測(cè)藥物與疾病之間關(guān)系的準(zhǔn)確率。

根據(jù)不同的理論假設(shè)與數(shù)據(jù)，目前藥物重定位計(jì)算方法主要分為以下三大類：

(1)基于基因表達(dá)數(shù)據(jù)的藥物重定位方法。

隨著微陣列測(cè)序技術(shù)和新一代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，大大加快了探索人類基因組秘密的速度。由測(cè)序產(chǎn)生的基因序列數(shù)據(jù)、基因表達(dá)數(shù)據(jù)和染色體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)等，使得從生物分子層面研究藥物重定位成為了可能。此類方法的主要流程是：首先對(duì)來(lái)自cmap數(shù)據(jù)庫(kù)中藥物作用于癌癥細(xì)胞系的基因表達(dá)值數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，得到每個(gè)基因的差異表達(dá)值，對(duì)于每個(gè)藥物的基因按照其差異表達(dá)值從大到小進(jìn)行排名，設(shè)定閾值t，然后選擇排名靠前的t個(gè)基因和排名靠后的t個(gè)基因作為該藥物的特征，最后計(jì)算兩個(gè)藥物的特征之間的關(guān)系，作為兩個(gè)藥物之間的相似性權(quán)值，相似性權(quán)值越大，則兩個(gè)藥物功能越相似。此類方法的優(yōu)點(diǎn)是從基因?qū)用孢M(jìn)行藥物重定位研究，缺點(diǎn)是沒(méi)有考慮到生物分子之間的相互作用關(guān)系，結(jié)果的準(zhǔn)確率有待提升。

(2)基于表型數(shù)據(jù)的藥物重定位方法。

許多藥物作用于生物體內(nèi)常常會(huì)產(chǎn)生一些意想不到的效果，那些想要的和不想要的行為或生理變化可以認(rèn)為是藥物的適應(yīng)癥和副作用。藥物的適應(yīng)癥和副作用是可以用來(lái)預(yù)測(cè)藥物與藥物之間的關(guān)系，這可能提供額外的信息來(lái)探索藥物的相關(guān)行為機(jī)制。此類方法的主要流程是：首先從sider數(shù)據(jù)庫(kù)中下載得到藥物與其副作用關(guān)系的數(shù)據(jù)，然后將每個(gè)藥物的副作用信息構(gòu)造一個(gè)向量，最后計(jì)算兩個(gè)藥物對(duì)應(yīng)副作用向量的相似性，作為兩個(gè)藥物之間的相似性權(quán)值，權(quán)值越大，則兩個(gè)藥物功能越相似。此類方法的優(yōu)點(diǎn)是從臨床表型層面進(jìn)行藥物重定位研究，比較直觀，缺點(diǎn)是沒(méi)有從藥物的治病機(jī)制以及疾病的致病機(jī)理方面進(jìn)行分析，結(jié)果的準(zhǔn)確率有待提升。

(3)基于靶標(biāo)數(shù)據(jù)的藥物重定位方法。

疾病的產(chǎn)生與生物系統(tǒng)中的異常分子高度相關(guān)，比如基因、mirna等，可以影響蛋白質(zhì)表達(dá)，導(dǎo)致疾病發(fā)生，所以有假設(shè)認(rèn)為表型相似的疾病有公共的致病基因，這表明通過(guò)尋找共享的生物分子總能找到相關(guān)或者共同的病因，而藥物治療疾病的主要途徑也是通過(guò)靶向疾病的致病基因，所以基于靶標(biāo)數(shù)據(jù)的藥物重定位研究可以從分子角度解釋藥物治療疾病的治病機(jī)制，相對(duì)于前面兩種藥物重定位方法準(zhǔn)確率較高，在如今的藥物重定位研究中有著重要的地位。該類方法的一般流程是：首先在相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)中下載得到藥物與靶標(biāo)基因數(shù)據(jù)以及疾病和致病基因數(shù)據(jù)，然后直接計(jì)算藥物的靶標(biāo)基因和疾病的致病基因之間的相關(guān)性系數(shù)，或者將藥物的靶標(biāo)基因和疾病的致病基因同時(shí)映射到蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)中，利用網(wǎng)絡(luò)中的相關(guān)算法計(jì)算藥物的靶標(biāo)基因和疾病的致病基因之間的相似性權(quán)值，作為藥物與疾病之間的相似性權(quán)值，權(quán)值越大則藥物越有可能對(duì)疾病有治療效果。例如xuebingwu等人分別使用了在蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)中定義的直接鄰居與最短路徑兩種方法預(yù)測(cè)人類疾病與致病基因之間的關(guān)系，該方法同樣適用于預(yù)測(cè)藥物與疾病之間的關(guān)系，取得了較好的結(jié)果，但是該方法使用的是正常人類的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，相對(duì)于使用與疾病緊密相關(guān)的組織特異性網(wǎng)絡(luò)，準(zhǔn)確率較低。

hailinchen等人，從sm2mir數(shù)據(jù)庫(kù)中下載得到藥物與mirna關(guān)系的數(shù)據(jù)，同時(shí)從hmdd數(shù)據(jù)庫(kù)中下載得到mirna與疾病關(guān)系的數(shù)據(jù)，然后利用超幾何分布計(jì)算藥物與疾病之間的相似性權(quán)值，該方法流程過(guò)于簡(jiǎn)單，沒(méi)有考慮到蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)對(duì)藥物重定位的重要影響，準(zhǔn)確率不高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提出了一種基于mirna數(shù)據(jù)和組織特異性網(wǎng)絡(luò)的藥物重定位方法，用于解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的預(yù)測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確率低的技術(shù)問(wèn)題。

本發(fā)明的技術(shù)思路是：將癌癥差異表達(dá)mirna的靶標(biāo)基因和藥物的靶標(biāo)基因同時(shí)映射到組織特異性網(wǎng)絡(luò)中，利用模塊距離算法計(jì)算藥物和mirna的距離分?jǐn)?shù)，然后計(jì)算每個(gè)藥物和多個(gè)癌癥差異表達(dá)mirna的距離分?jǐn)?shù)的均值，并將其進(jìn)行歸一化后得到藥物與癌癥之間的相似性權(quán)值，具體步驟如下：

(1)從相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)中下載n個(gè)癌癥病人樣本的mirna表達(dá)值數(shù)據(jù)，得到矩陣wm×n，其中，m表示mirna的數(shù)量，n表示癌癥病人樣本的數(shù)量；

(2)對(duì)矩陣wm×n進(jìn)行預(yù)處理：計(jì)算矩陣wm×n每一行mirna的均值，并將其作為該行mirna的表達(dá)值ri，得到包含m個(gè)mirna表達(dá)值的向量r＝[r1,r2,r3,...,ri,...,rm]，其中，i表示mirna的索引，且i＝1,2,3,...,m；

(3)獲取癌癥差異表達(dá)mirna：

(3a)計(jì)算向量r＝[r1,r2,r3,...,ri,...,rm]中每個(gè)mirna的z-score值；

(3b)設(shè)定閾值t，并將大于閾值t的z-score值對(duì)應(yīng)的mirna作為癌癥差異表達(dá)mirna，得到l個(gè)癌癥差異表達(dá)mirna；

(4)獲取相關(guān)數(shù)據(jù)和組織特異性網(wǎng)絡(luò)：從drugbank數(shù)據(jù)庫(kù)中下載k個(gè)藥物與靶標(biāo)基因數(shù)據(jù)，同時(shí)從giant數(shù)據(jù)庫(kù)中下載組織特異性蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，從相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)中下載l個(gè)癌癥差異表達(dá)mirna對(duì)應(yīng)的靶標(biāo)基因數(shù)據(jù)，并對(duì)組織特異性蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，得到組織特異性網(wǎng)絡(luò)；

(5)獲取藥物和mirna的距離分?jǐn)?shù)：

(5a)將k個(gè)藥物與靶標(biāo)基因數(shù)據(jù)中藥物的靶標(biāo)基因和l個(gè)癌癥差異表達(dá)mirna對(duì)應(yīng)的靶標(biāo)基因數(shù)據(jù)中mirna的靶標(biāo)基因同時(shí)映射到組織特異性網(wǎng)絡(luò)中，得到藥物的靶標(biāo)基因集合和mirna的靶標(biāo)基因集合；

(5b)利用模塊距離算法，計(jì)算藥物的靶標(biāo)基因集合和mirna的靶標(biāo)基因集合之間的距離分?jǐn)?shù)，并將該距離分?jǐn)?shù)作為藥物與mirna的距離分?jǐn)?shù)；

(6)獲取藥物與癌癥的相似性權(quán)值：

(6a)計(jì)算每個(gè)藥物與l個(gè)癌癥差異表達(dá)mirna的距離分?jǐn)?shù)的均值，并將得到的均值作為藥物與癌癥的距離分?jǐn)?shù)，得到k個(gè)藥物與癌癥的距離分?jǐn)?shù)；

(6b)對(duì)藥物和癌癥的距離分?jǐn)?shù)進(jìn)行歸一化處理，得到藥物與癌癥的相似性權(quán)值；

(7)獲取癌癥的候選藥物：設(shè)定閾值m，選擇大于閾值m的藥物與癌癥相似性權(quán)值對(duì)應(yīng)的藥物，作為治療癌癥的候選藥物。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)：

1、本發(fā)明在獲取藥物和mirna的距離分?jǐn)?shù)時(shí)，在模塊距離算法中采用了癌癥相關(guān)的組織特異性網(wǎng)絡(luò)，相對(duì)于目前方法中采用的正常人類蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，有效地提高了藥物重定位的準(zhǔn)確率。

2、本發(fā)明在獲取藥物與癌癥的相似性權(quán)值時(shí)，通過(guò)使用基于組織特異性網(wǎng)絡(luò)的模塊距離算法計(jì)算藥物與mirna的關(guān)系，得到藥物與癌癥的關(guān)系，相對(duì)于目前方法中直接通過(guò)靶標(biāo)基因建立藥物與癌癥的關(guān)系，進(jìn)一步提高了藥物重定位的準(zhǔn)確率。

附圖說(shuō)明

圖1是本發(fā)明的實(shí)現(xiàn)流程圖；

圖2是本發(fā)明實(shí)施例中的模塊距離算法原理圖；

圖3是本發(fā)明實(shí)施例的藥物重定位結(jié)果準(zhǔn)確率曲線仿真圖。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合附圖和具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述。

本實(shí)施例以乳腺癌為例。

參照?qǐng)D1、基于mirna數(shù)據(jù)和組織特異性網(wǎng)絡(luò)的藥物重定位方法，包括如下步驟：

步驟1)從tcga數(shù)據(jù)庫(kù)中下載1189個(gè)乳腺癌病人樣本的mirna表達(dá)值數(shù)據(jù)，得到矩陣w，w矩陣有503行和1189列，其中行表示503個(gè)mirna，列表示1189個(gè)乳腺癌病人樣本；

步驟2)對(duì)矩陣w進(jìn)行預(yù)處理：計(jì)算矩陣w每一行mirna的均值，并將其作為該行mirna的表達(dá)值ri，得到包含503個(gè)mirna表達(dá)值的向量r＝[r1,r2,r3,...,ri,...,r503]，其中，i表示mirna的索引，且i＝1,2,3,...,503；

mirna的表達(dá)值ri，其計(jì)算公式為：

其中,wij表示矩陣w中的第i行j列的mirna表達(dá)值；

步驟3)獲取乳腺癌差異表達(dá)mirna：

步驟3a)計(jì)算向量r＝[r1,r2,r3,...,ri,...,r503]中每個(gè)mirna的z-score值，z-score的計(jì)算公式為：

其中，mean(r)表示r的平均值，σ(r)表示r的標(biāo)準(zhǔn)差；

步驟3b)設(shè)定閾值1.645，并將大于閾值1.645的z-score值對(duì)應(yīng)的mirna作為乳腺癌差異表達(dá)mirna，得到25個(gè)乳腺癌差異表達(dá)mirna；

步驟4)獲取相關(guān)數(shù)據(jù)和組織特異性網(wǎng)絡(luò)：從drugbank數(shù)據(jù)庫(kù)中下載1017個(gè)藥物與靶標(biāo)基因數(shù)據(jù)，同時(shí)從giant數(shù)據(jù)庫(kù)中下載組織特異性蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，從mirecords、mirtarbase和tarbase數(shù)據(jù)庫(kù)中下載25個(gè)乳腺癌差異表達(dá)mirna對(duì)應(yīng)的靶標(biāo)基因數(shù)據(jù)，并對(duì)組織特異性蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，得到組織特異性網(wǎng)絡(luò)；

對(duì)組織特異性蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，其每一條邊權(quán)值的計(jì)算公式為：

其中，w表示組織特異性蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)中邊的權(quán)值，w'表示組織特異性網(wǎng)絡(luò)中邊的權(quán)值；

步驟5)獲取藥物和mirna的距離分?jǐn)?shù)：

步驟5a)將1017個(gè)藥物與靶標(biāo)基因數(shù)據(jù)中每個(gè)藥物的靶標(biāo)基因和25個(gè)乳腺癌差異表達(dá)mirna中對(duì)應(yīng)的靶標(biāo)基因數(shù)據(jù)中每個(gè)mirna的靶標(biāo)基因同時(shí)映射到組織特異性網(wǎng)絡(luò)中，得到藥物的靶標(biāo)基因集合和mirna的靶標(biāo)基因集合；

步驟5b)利用模塊距離算法，計(jì)算藥物的靶標(biāo)基因集合和mirna的靶標(biāo)基因集合之間的距離分?jǐn)?shù)，并將該距離分?jǐn)?shù)作為藥物與mirna的距離分?jǐn)?shù)，共得到1017×25＝25425個(gè)距離分?jǐn)?shù)；

模塊距離算法，其原理如圖2所示，假設(shè)mirnaa有3個(gè)靶標(biāo)基因，分別是a，b，c，藥物b有4個(gè)靶標(biāo)基因，分別是c，d，e，f。對(duì)于節(jié)點(diǎn)a，它到藥物b的靶標(biāo)c，d，e，f之間的距離分別是0.8，1.0，1.1和1.9，因此它到藥物b的最短距離為0.8。同理，可以得到mirnaa的所有靶標(biāo)a，b，c分別到藥物b的距離，以及藥物b的所有靶標(biāo)c，d，e，f到mirnaa的距離，最終mirnaa和藥物b之間的距離等于所有距離的均值，計(jì)算公式為：

其中，da,b'表示利用模塊距離算法計(jì)算得到的mirna和藥物距離分?jǐn)?shù)；

步驟6)獲取藥物與乳腺癌的相似性權(quán)值：

步驟6a)計(jì)算每個(gè)藥物與25個(gè)乳腺癌差異表達(dá)mirna的距離分?jǐn)?shù)的均值，并將得到的均值作為藥物與乳腺癌的距離分?jǐn)?shù)，得到1017個(gè)藥物與乳腺癌的距離分?jǐn)?shù)；

計(jì)算每個(gè)藥物與25個(gè)乳腺癌差異表達(dá)mirna的距離分?jǐn)?shù)的均值，計(jì)算公式為：

其中，表示藥物與mirna的距離分?jǐn)?shù)，l表示乳腺癌差異表達(dá)mirna的索引，dd,b表示乳腺癌d與藥物b之間的距離分?jǐn)?shù)；

步驟6b)對(duì)藥物和乳腺癌的距離分?jǐn)?shù)進(jìn)行歸一化處理，得到1017個(gè)藥物與乳腺癌的相似性權(quán)值；

對(duì)藥物和乳腺癌的距離分?jǐn)?shù)進(jìn)行歸一化處理，計(jì)算公式為：

其中，maxd和mind分別表示由步驟(6a)計(jì)算得到的乳腺癌d與1017個(gè)藥物距離分?jǐn)?shù)中的最大值與最小值，sd,b表示乳腺癌d與藥物b相似性權(quán)值；

步驟7)獲取癌癥的候選藥物：設(shè)定閾值0.934，選擇大于閾值0.934的藥物與癌癥相似性權(quán)值對(duì)應(yīng)的藥物，作為治療癌癥的候選藥物。

以下結(jié)合仿真實(shí)驗(yàn)，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)效果作進(jìn)一步說(shuō)明：

1.仿真條件

仿真實(shí)驗(yàn)在amda8-5600kapuwithradeon(tm)hdgraphicsapu、主頻3.60ghz，內(nèi)存8g，windows7平臺(tái)上的matlabr2014a上進(jìn)行。

2.仿真內(nèi)容與結(jié)果

為了證明本發(fā)明能夠預(yù)測(cè)治療癌癥的候選藥物，以乳腺癌作為實(shí)施例對(duì)藥物重定位的結(jié)果進(jìn)行準(zhǔn)確率仿真實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果如圖3所示。

參照?qǐng)D3、對(duì)藥物重定位結(jié)果按照相似性權(quán)值從大到小排名后，以ctd數(shù)據(jù)庫(kù)中存在的乳腺癌與藥物的關(guān)系作為基準(zhǔn)，進(jìn)行準(zhǔn)確率分析，橫軸代表藥物數(shù)量的百分比，縱軸代表藥物重定位結(jié)果的準(zhǔn)確率，可以看出，結(jié)果的準(zhǔn)確率是隨著相似性權(quán)值的增加而提升。

接下來(lái)對(duì)乳腺癌排名前30的預(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析驗(yàn)證，如下表1所示。

表1

在上表中ctd標(biāo)記為“t”的表示對(duì)應(yīng)的藥物確實(shí)可以治療乳腺癌，標(biāo)記為“ref”的表示該藥物與乳腺癌的關(guān)系有文獻(xiàn)進(jìn)行報(bào)道過(guò)，ctd分?jǐn)?shù)越高表示對(duì)應(yīng)的藥物越有可能治療乳腺癌，標(biāo)記為“none”的表示該藥物與乳腺癌的關(guān)系在ctd數(shù)據(jù)庫(kù)中找不到。從上表中可以看出，仿真實(shí)驗(yàn)預(yù)測(cè)結(jié)果排名前10的藥物準(zhǔn)確率為100％(10/10)，前20個(gè)藥物的準(zhǔn)確率為95％(19/20)，前30個(gè)藥物的準(zhǔn)確率為83.3％(25/30)，說(shuō)明了我們方法的準(zhǔn)確率較高，藥物eribulinmesylate、tenecteplase、nadroparin、regorafenib和pralatrexate為預(yù)測(cè)的治療乳腺癌的候選藥物。