一種基于支持向量機(jī)對抗病毒類抑制劑離解速率常數(shù)的預(yù)測方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明設(shè)及一種基于支持向量機(jī)（Suppod Vector Machine,SVM)對抗病毒類抑 制劑離解速率化。ff)值的進(jìn)行預(yù)測的方法，屬于生物信息學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來，在新藥的創(chuàng)制和研究過程中，藥物和祀標(biāo)之間的動力學(xué)性質(zhì)越來越受到 人們的關(guān)注。動力學(xué)性質(zhì)是一種與體內(nèi)藥效和安全性密切相關(guān)的活性特征。在新藥的研制 過程中，化合物的離解常數(shù)化d)或IC50值是在封閉系統(tǒng)的平衡狀態(tài)下測定的，而藥物在體內(nèi) 處于開放系統(tǒng)，濃度和環(huán)境在不斷的變化，Kd或IC50值不能夠完全反映體內(nèi)藥物與祀標(biāo)結(jié)合 的實際狀態(tài)。所W，我們并不能把Kd和IC50值作為篩選藥物的唯一標(biāo)準(zhǔn)。而復(fù)合物的Keff不受 游離藥物濃度的影響，具有慢離解速率即長駐留時間的藥物與藥物作用的持續(xù)時間、選擇 性作用和安全性有重要關(guān)聯(lián)性。所W，復(fù)合物的Kwf成為篩選新藥的一個重要指標(biāo)。
[0003] 上市藥物中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了由于復(fù)合物的結(jié)合動力學(xué)不佳而導(dǎo)致藥效不佳的藥物。如 2012年被美國FDA(Food and Drug Adminishation)批準(zhǔn)上市的嚷托漠錠（tiotropium bromide),該藥呈吸入性粉末狀，用于治療慢性阻塞性肺病，患者只需每天吸入1次，每次用 量在1祉g，藥效可持續(xù)作用24h。而同類治療藥異丙托漠錠（ipratropium bromide)患者每 日需吸入4-6次，而且每次劑量都在40-8化g。運兩種藥物同屬于賞窘醇醋的季錠類乙酷膽 堿毒葦堿M3型受體的選擇性括抗劑，用法上存在了很大的差別。同樣，沙格列汀 (3曰皿邑11口1:;[]1)和維格列汀(>;[1(1曰邑11口1:;[]1)同屬于二膚基膚酶1￥(0??-4)抑制劑，可提高內(nèi) 源性膜高血糖素樣膚-1 (glucagon-1 ike peiptide-l，GLP-l)和葡萄糖依賴性促膜島素釋放 多膚（glucose-dependent insulinotropic，p邱tide,GIP)水平，從而調(diào)節(jié)血糖，治療2型糖 尿病。沙格列汀和維格列汀與DPP-4形成復(fù)合物的半衰期分別為5.1和11.7min，相差26倍， 沙格列汀的降糖作用和持續(xù)時間明顯強(qiáng)于維格列汀，患者每日僅需口服沙格列汀5mg，而需 要口服維格列汀50mg。由上面兩例而知復(fù)合物的離解速率Koff越慢，意味著化合物占據(jù)受體 的時間越長，維持體內(nèi)的藥理作用的時間也就越長，藥效就會更好。
[0004] 當(dāng)前，化合物結(jié)構(gòu)與結(jié)合-離解速率之間關(guān)系的研究仍然處于起步階段?；衔锖?受體結(jié)合和離解動力學(xué)的過程比較復(fù)雜，由于誘導(dǎo)契合和構(gòu)象選擇，蛋白發(fā)生基團(tuán)取向的 變化、膚鏈的移動或結(jié)合腔穴的變化等，單靠配體的化學(xué)結(jié)構(gòu)難W預(yù)測和掲示規(guī)律性。捕捉 瞬間的動態(tài)變化比處理平衡狀態(tài)下的熱力學(xué)結(jié)果在方法學(xué)上要復(fù)雜的多。Miller等對2000 余個GPCR和激酶抑制劑的動力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，將離解速率常數(shù)分為了 3類:①快速離解 (ti/2柳)<15min)。②慢速離解(ti/2柳)〉化）。③中速離解速率。歸納出W下要點：①隨著相對 分子質(zhì)量增大，慢速和中速離解的化合物較多，例如Π 型激酶抑制劑多為線型分子，相對分 子質(zhì)量較大，結(jié)合于較鏈區(qū)，并使用DEF環(huán)套移動出結(jié)合腔，因而大多為慢速離解性化合物。 ②高疏水性化合物(clog P〉5)多屬于慢速或中速離解，clog P<1的慢速離解化合物主要是 含季錠基團(tuán)的M3受體括抗劑。③旋轉(zhuǎn)性鍵多的化合物趨于慢速或中速離解。④可離解性。弱 酸或弱堿在生理抑環(huán)境中部分離解，表現(xiàn)在對結(jié)合動力學(xué)上為弱酸類化合物多呈現(xiàn)慢速或 中速離解速率，弱堿性物質(zhì)減少慢速離解。
[000引支持向量機(jī)是一種無監(jiān)督的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，廣泛運用于分類和回歸。支持向量機(jī) 在生物信息學(xué)中的應(yīng)用范圍廣泛，包括藥物設(shè)計(如區(qū)分配體和非配體，抑制劑與非抑制劑 等），定量構(gòu)效關(guān)系，如支持向量機(jī)回歸可W用于預(yù)測化合物濃度等，W及文本挖掘(文獻(xiàn)信 息的自動識別）。支持向量機(jī)算法由Vapnik和lerner建立，并作為非線性模型的一種延伸。 它是基于統(tǒng)計學(xué)習(xí)理論和化ρηΑ-化e;rvonenkis(VC)維理論，并W結(jié)構(gòu)風(fēng)險最小化為原則。 其中，線性支持向量機(jī)分類是支持向量機(jī)算法中最常見的一種，它的目的在于建立一個決 策超平面W使分類邊緣最大化，即超平面到每一類中最近的向量之間的距離最大化。運種 方法建立了一個分類器公式用于約束優(yōu)化問題。最重要的是，運種目標(biāo)函數(shù)與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)不 同之處在于其單向性，因而可W有效的優(yōu)化W達(dá)到全局最優(yōu)化。
[0006] 在早期新藥研發(fā)的過程中，由于沒有考慮復(fù)合物的結(jié)合動力學(xué)，單單只靠化合物 的Kd或IC50值作為篩選藥物的標(biāo)準(zhǔn)，很有可能淘汰了很多親和力稍微遜色但是離解速率慢 的化合物，造成藥物研發(fā)中的損失。所W，將分子結(jié)構(gòu)與其離解速率的研究盡快應(yīng)用到新藥 研發(fā)中來顯得尤為迫切。
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