本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2010年4月1日，申請(qǐng)?zhí)枮?01080026131.7，發(fā)明名稱為“用于具有降低的形成氣泡程度的醫(yī)療溶液袋的多層膜”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

發(fā)明背景

通常的實(shí)踐是以一次性柔性袋形式供應(yīng)用于腸胃外給藥的醫(yī)療溶液。一類這樣的袋通常稱為“輸液包(i.v.bag)”。這些袋必須滿足多個(gè)性能標(biāo)準(zhǔn)，包括可收縮性、光學(xué)澄清度和透明度、高溫耐熱性以及足夠的機(jī)械強(qiáng)度以承受它們所使用的環(huán)境的嚴(yán)格性。醫(yī)療溶液袋還應(yīng)提供對(duì)水蒸汽和其它氣體通過的足夠阻擋，以防止包含在其中的溶液的污染。

醫(yī)療袋的高溫耐熱性是重要的，使得袋的內(nèi)含物可被熱滅菌。含有溶液的醫(yī)療袋的熱滅菌通常在高壓釜中在約250°f下進(jìn)行15-30分鐘的時(shí)間。蒸汽通常用作傳熱介質(zhì)。通常在將已包裝的醫(yī)療溶液送至最終的使用者(例如，醫(yī)院)之前，通過醫(yī)療溶液的制造商和/或包裝商進(jìn)行熱滅菌。這有助于確保包裝在醫(yī)療溶液袋中的醫(yī)療溶液基本上免受污染。因此，對(duì)醫(yī)療溶液袋的要求是它們必須能承受在熱滅菌期間遇到的高溫，而不會(huì)通過例如產(chǎn)生熱密封滲漏或其它類型的防護(hù)失敗而劣化。

為了實(shí)現(xiàn)期望的性質(zhì)和功能，用于醫(yī)療袋應(yīng)用的膜通常包括多層，其中每一層提供一種或多種性質(zhì)，使得所得到的袋具有期望的最終性質(zhì)。例如，膜可包括外層和一個(gè)或多個(gè)內(nèi)層，包括使層彼此粘附的粘合劑或“連接”層。通常，用于制備醫(yī)療袋的膜包括形成袋的外側(cè)表面的耐熱/耐濫用層。外層的主要功能是在熱密封和熱滅菌期間為袋提供耐熱性，以及提供對(duì)于外部處理和磨損的耐濫用性。

在高壓滅菌期間，使膜經(jīng)受高溫，以使袋的內(nèi)含物滅菌。在醫(yī)療溶液的情況下，高壓滅菌過程可導(dǎo)致在溶液內(nèi)形成氣泡或泡沫。據(jù)信氣泡或泡沫的形成可能是在高壓滅菌期間膜的組分遷移至醫(yī)療溶液中的結(jié)果。在一些情況下，這種泡沫/氣泡的存在可能是不期望的。例如，在中國(guó)，用于醫(yī)療袋的膜必須通過所謂的“氣泡試驗(yàn)”，其中在高壓滅菌和劇烈振動(dòng)之后，存在的任何氣泡或泡沫必須快速消散。

因此，對(duì)多層膜存在需求，所述多層膜適合作為用于制造醫(yī)療溶液袋的材料，并且在袋經(jīng)過熱滅菌之后所述多層膜形成泡沫或氣泡的程度(proficiency)降低。

發(fā)明概述

本發(fā)明涉及一種用于形成醫(yī)療溶液袋的多層膜，所述多層膜幫助在熱滅菌(比如高壓滅菌)之后防止或減少在溶液中存在氣泡或泡沫。具體地，本發(fā)明提供了一種用于形成醫(yī)療溶液袋的多層膜，所述醫(yī)療溶液袋能通過在中國(guó)藥物包裝容器材料標(biāo)準(zhǔn)第ybb00112005號(hào)中所述的氣泡試驗(yàn)。

本發(fā)明的發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，在膜的一層或多層中摻入聚酰胺612、硬脂酸鈣或它們的組合可幫助在高壓滅菌之后防止或減少在醫(yī)療溶液中形成泡沫。聚合膜可包括在熱滅菌期間可遷移通過膜的添加劑和其它組分。這種組分還可包括包含未反應(yīng)的或部分反應(yīng)的單體、二聚物和三聚物的殘余物。發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，在膜的一層或多層中存在聚酰胺612或硬脂酸鈣或它們的組合可幫助防止膜的殘余物和其它組分遷移通過膜和進(jìn)入袋的內(nèi)含物。結(jié)果是，在熱滅菌之后可減少或防止在溶液中形成泡沫。

作為消泡劑加入的聚酰胺612的量通常在基于它所加入的層的總重量的約10-35％重量范圍。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，聚酰胺612的量為基于它所加入的層的總重量的約20-35％重量。作為消泡劑加入的硬脂酸鈣的量通常在基于它所加入的層的總重量的約1-2％重量范圍。

除了聚酰胺612和硬脂酸鈣以外，發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，某些脂肪酰胺也可幫助減少或防止形成泡沫?？捎糜诒景l(fā)明的實(shí)踐的脂肪酰胺及其衍生物通常具有介于約12-22個(gè)碳原子的碳鏈。具體地，通常期望脂肪酰胺的熔點(diǎn)超過約100℃，更特別是超過約121℃。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述脂肪酰胺及其衍生物選自n，n′-亞乙基雙(硬脂酰胺)、n，n′-亞甲基雙(硬脂酰胺)、n，n′-亞乙基雙(油酰胺)、n，n′-亞丙基雙(油酰胺)、n，n′-亞乙基-雙(12-羥基硬脂酰胺)和n(2-羥乙基)12-羥基硬脂酰胺，和它們的共混物。摻入到膜層中的脂肪酰胺組分的量可為約1-2％重量。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種多層膜，其中膜的外層中至少一層包含共聚酯，所述共聚酯具有二羧酸組分和二醇組分。在該實(shí)施方案中，優(yōu)選將聚酰胺612或硬脂酸鈣摻入到共聚酯層中。共聚酯層可用于形成由多層膜形成的袋的外表面層。

所述多層膜可包括五層，并且具有內(nèi)部芯層、限定由它們形成的袋的內(nèi)表面的第一外層、形成由它們形成的袋的外表面的第二外層、在內(nèi)層和第一外層之間并且粘附于內(nèi)層和第一外層的第一粘合劑層和位于內(nèi)層和第二外層之間并且粘附于內(nèi)層和第二外層的第二粘合劑層。如上所述，第二外層優(yōu)選包含其中摻入聚酰胺612或硬脂酸鈣的共聚酯。

在另一方面，本發(fā)明提供了由多層膜形成的醫(yī)療袋，所述多層膜在熱滅菌之后形成氣泡或泡沫的程度降低。在一個(gè)實(shí)施方案中，形成袋的外表面的膜的層包含共聚酯，其中摻入聚酰胺612或硬脂酸鈣。

除了減少或防止形成泡沫或氣泡以外，本發(fā)明的多層膜表現(xiàn)出醫(yī)療溶液袋所需的所有其它性能標(biāo)準(zhǔn)。也就是說，所述多層膜具有良好的光學(xué)性質(zhì)、柔性/可收縮性和機(jī)械強(qiáng)度，并且能承受高溫滅菌。此外，膜提供良好的阻擋性質(zhì)。出于這些原因，本發(fā)明的多層膜理想地適合于醫(yī)療溶液的包裝和給藥。

附圖簡(jiǎn)述

已經(jīng)概括地描述了本發(fā)明，現(xiàn)在參考附圖，這些附圖未必按比例繪制，在附圖中：

圖1為根據(jù)本發(fā)明的五層膜的示意性截面圖；和

圖2為由根據(jù)本發(fā)明的多層膜制備的袋的透視圖。

發(fā)明詳述

下文中將參考附圖更詳細(xì)地描述本發(fā)明，其中顯示了本發(fā)明一些(但不是所有的)實(shí)施方案。實(shí)際上，這些發(fā)明可在許多不同的形式中具體化，并且不應(yīng)解釋為局限于本文所描述的實(shí)施方案；而是，提供這些實(shí)施方案，使得本公開滿足適用的法律要求。從始至終相同的編號(hào)指相同的元件。

本發(fā)明涉及一種多層膜，所述多層膜可用于形成可用于包裝和給予醫(yī)療溶液的柔性袋，更具體地，本發(fā)明涉及一種在熱滅菌之后在醫(yī)療溶液中形成泡沫的程度降低的袋。本發(fā)明的發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，在膜的一層或多層中摻入聚酰胺612或硬脂酸鈣作為消泡劑可幫助在高壓滅菌之后防止或減少在醫(yī)療溶液中形成泡沫。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“泡沫”與術(shù)語“氣泡”可互換使用。

具體地，根據(jù)本發(fā)明的膜能通過根據(jù)中國(guó)國(guó)家食品和藥品監(jiān)管局(sfda)所要求的試驗(yàn)方法的所謂“氣泡試驗(yàn)”。氣泡試驗(yàn)描述于國(guó)家藥物包裝容器材料標(biāo)準(zhǔn)第ybb00112005號(hào)，其內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。根據(jù)該試驗(yàn)，將膜光滑部分的600cm²內(nèi)表面面積切割成5cm×0.5cm薄片。隨后將該薄片水洗，于室溫下干燥。將薄片放入其中加入200ml水的500ml圓錐形瓶子(例如，erlenmeyer燒瓶)中。隨后將瓶子密封，放入121℃溫度的高壓蒸汽滅菌器中30分鐘。在熱滅菌之后，將瓶子冷卻至室溫，所得到的溶液用作試驗(yàn)溶液。將5ml試驗(yàn)溶液放入具有塞子的試管中(該試管的內(nèi)徑為15mm，高度為200mm)。隨后將試管和試驗(yàn)溶液劇烈振動(dòng)3分鐘。產(chǎn)生的任何氣泡應(yīng)在3分鐘內(nèi)消失。

可根據(jù)本發(fā)明包裝和給予的醫(yī)療溶液的實(shí)例包括鹽水溶液、右旋糖溶液和用于滲析應(yīng)用的溶液。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“袋”還包括包、小袋等。

參考圖1，說明了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的多層膜并且寬泛地用附圖標(biāo)記10指示。在所說明的實(shí)施方案中，膜10描述為具有5層。然而，應(yīng)理解的是，所述膜可包括更少或更多的層，包括3、4、6、7或更多的層。如圖所示，多層膜10可包括內(nèi)部芯層12、第一外層14、第二外層16、位于內(nèi)層12和第一外層14之間并粘附于內(nèi)層12和第一外層14的第一粘合劑層18以及位于內(nèi)層12和第二外層16之間并粘附于內(nèi)層12和第二外層16的第二粘合劑層20。

總的來說，聚合膜可包括在熱滅菌期間可遷移通過膜的添加劑和其它組分。這種組分還可包括包含未反應(yīng)的或部分反應(yīng)的單體、二聚物和三聚物的殘余物。不希望束縛于理論，據(jù)信這些組分遷移進(jìn)入袋中的溶液并促進(jìn)在其中形成泡沫。為了幫助防止形成這種泡沫，發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，在膜的一層或多層中存在聚酰胺612、硬脂酸鈣或它們的組合可幫助防止膜的殘余物和其它組分遷移進(jìn)入膜。結(jié)果是，在熱滅菌之后可減少或防止在溶液中形成泡沫。具體地，在膜的第二外層中存在聚酰胺612和/或硬脂酸鈣可幫助減少形成泡沫，使得由其制備的醫(yī)療袋能通過在國(guó)家藥物包裝容器材料標(biāo)準(zhǔn)第ybbo0112005號(hào)中所述的氣泡試驗(yàn)。

除了減少或防止形成泡沫以外，使用聚酰胺612和/或硬脂酸鈣還不導(dǎo)致在滅菌(比如高壓滅菌)期間消泡添加劑起霜。“起霜”是指在高壓滅菌過程期間材料遷移至膜的外表面的趨勢(shì)。起霜通常與包具有模糊外觀以及在包/膜的外表面上存在蠟狀殘余物有關(guān)。

當(dāng)將多層膜10形成為醫(yī)療溶液袋時(shí)，第二外層16形成袋的外側(cè)表面。因此，外層16的主要功能是在熱密封和熱滅菌期間為袋提供耐熱性，以及提供對(duì)于外部處理和磨損的耐濫用性。共聚酯由于其高耐濫用性和耐熱性而特別適用于膜的第二外層，具體地，適用于用于生產(chǎn)醫(yī)療袋的膜。一種這樣的共聚酯由二羧酸組分和兩種二醇組分的縮合反應(yīng)而產(chǎn)生，并且可購(gòu)自eastmanchemicalproducts，inc.，商品名為ecdel^tm9965、9966和9967。例如，可以商品名ecdel購(gòu)得的共聚酯由兩種二醇(例如，1，4-環(huán)己烷二甲醇和羥基封端的聚醚)和二羧酸組分(例如，1，4-環(huán)己烷二甲酸)生產(chǎn)。

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，第二外層16包含共聚酯和聚酰胺612(通常也稱為pa612或尼龍612)，其中所述共聚酯具有二羧酸組分和二醇組分。共聚酯的縮聚有時(shí)可描述為相當(dāng)“雜亂”，意思是所得到的聚合物層可包括存在于聚合物中的殘余物。如上所述，這種殘余物可包括未反應(yīng)的或部分反應(yīng)的聚合物單體，比如二聚物和三聚物，它們?cè)诟邏簻缇陂g可遷移進(jìn)入醫(yī)療溶液，并促進(jìn)在溶液中形成泡沫。因此，存在聚酰胺612幫助防止或減少這種組分從第二外層遷移進(jìn)入溶液。

聚酰胺612是1，6-亞己基二胺和1，12-十二烷二酸(1，10-癸烷二甲酸)的縮聚產(chǎn)物。摻入到共聚酯層中的聚酰胺612的量通常為基于摻入聚酰胺612的層的總重量的約5-40％重量之間。具體地，共聚酯層可包括10-35％重量聚酰胺612，更特別是，約20-30％重量聚酰胺612。

作為消泡劑加入的硬脂酸鈣的量通常為基于加入硬脂酸鈣的層的總重量的約0.5％重量或更大的范圍內(nèi)，特別是約1-2％重量。

通常，在擠出過程期間可將聚酰胺612和硬脂酸鈣共混作為添加劑。在其它實(shí)施方案中，可將聚酰胺612和硬脂酸鈣摻入到膜的其它層中，比如內(nèi)層或第一外層。

在一些實(shí)施方案中，外層16還可包含選自其它聚酰胺、共聚酰胺、聚酯、高密度聚乙烯、聚丙烯、丙烯/乙烯共聚物和聚碳酸酯的材料。

如圖1所示，與膜10的其它層相比，內(nèi)層12可相對(duì)厚。這種相對(duì)厚度通常促進(jìn)層12實(shí)施其為多層膜10賦予柔性、強(qiáng)度和阻擋性的主要功能。提供這種功能的層通常稱為“芯”層。

作為多層膜10中最厚的層，在袋經(jīng)過熱滅菌之后，內(nèi)層12通常對(duì)由膜10制成的醫(yī)療溶液袋的光學(xué)性質(zhì)具有最大的影響。因此，在熱滅菌之后均質(zhì)乙烯/α-烯烴共聚物比非均質(zhì)乙烯/α-烯烴捕集較少的蒸汽冷凝物的意外發(fā)現(xiàn)特別顯著。然而，單獨(dú)該性質(zhì)不足以使材料具備資格適合用作用于制備醫(yī)療溶液袋的多層膜中的芯層的材料。該材料還應(yīng)1)具有足夠高的熔點(diǎn)，使得在熱滅菌過程期間膜保持完整；2)提供足夠的阻擋性質(zhì)，特別是對(duì)氧和水蒸汽的阻擋；3)可與膜的其它層加工(例如，可共擠出)；和4)賦予膜足夠的柔性，使得由該膜制備的醫(yī)療溶液袋可適當(dāng)排空(drain)。發(fā)明人已確定，如果層12的均質(zhì)乙烯/α-烯烴共聚物，或乙烯/α-烯烴共聚物的共混物的密度在約0.89-約0.92g/cm³范圍內(nèi)，則共聚物能提供前述性質(zhì)中的每一種(由于捕集蒸汽冷凝物的趨勢(shì)減小，除了優(yōu)良的光學(xué)性質(zhì)以外)。具體地，雖然密度低于約0.89g/cc的均質(zhì)乙烯/α-烯烴共聚物或它們的共混物可能是可用的，但是這種共聚物不可能具有以下性質(zhì)的組合：足夠的耐熱性以承受熱滅菌、足夠的氣體不滲透性、以及令人滿意的熔體強(qiáng)度使得可與膜的其它層共擠出。類似地，如果均質(zhì)乙烯/α-烯烴共聚物或共聚物的共混物的密度大于約0.92g/cc，則所得到的醫(yī)療溶液袋可能太硬而不能適當(dāng)排空，并且在熱滅菌之后可能不能提供優(yōu)良的光學(xué)性質(zhì)(在其它情況下發(fā)現(xiàn)均質(zhì)乙烯/α-烯烴具有這種性質(zhì))。均質(zhì)乙烯/α-烯烴共聚物或共聚物的共混物的更優(yōu)選的密度范圍為0.90-約0.91g/cc。

通常，均質(zhì)乙烯/α-烯烴共聚物或共聚物的共混物的熔體-流動(dòng)指數(shù)(astmd-1238)小于20，更優(yōu)選小于10，還更優(yōu)選小于2.2，最優(yōu)選介于0.1-1.5。示例性均質(zhì)乙烯/α-烯烴共聚物包括得自exxonmobilchemicalcompany的以下物質(zhì)：exact^tm3029，其熔體指數(shù)為約1.2dg/分鐘(astmd-1238)，密度為約0.91g/cc(astmd-792)，并且dsc峰熔點(diǎn)為約107℃(exxon方法)；exact^tm3025，其熔體指數(shù)為約1.2dg/分鐘(astmd-1238)，密度為約0.91g/cc(astmd-792)，并且dsc峰熔點(diǎn)為約103℃(exxon方法)；exact^tm3028，其熔體指數(shù)為約1.2dg/分鐘(astmd-1238)，密度為約0.90g/cc(astmd-792)，并且dsc峰熔點(diǎn)為約92℃(exxon方法)；和exact^tm4011，其熔體指數(shù)為約2.2dg/分鐘(astmd-1238)，密度為約0.89g/cc(astmd-1505)，并且dsc峰熔點(diǎn)為約70℃(exxon方法)。其它合適的均質(zhì)乙烯/α-烯烴共聚物包括得自dowchemicalco.的affinity^tm樹脂，比如pl1880，其密度為約0.90g/cc并且熔體指數(shù)為約1.0dg/分鐘(astmd-1238)；pl1840，其密度為約0.91g/cc并且熔體指數(shù)為約1.0dg/分鐘(astmd-1238)；pl1845，其密度為約0.91g/cc并且熔體指數(shù)為約3.5dg/分鐘(astmd-1238)；和fm1570，其密度為約0.915g/cc并且熔體指數(shù)為約1.0dg/分鐘(astmd-1238)。

在醫(yī)療袋的形成中，第一外層14用作熱密封層。在這種方式中，當(dāng)多層膜10形成為醫(yī)療溶液袋時(shí)，第一外層14將形成袋的內(nèi)部表面，即，與被包裝的醫(yī)療溶液接觸的表面。此外，當(dāng)膜10自身折疊或與另一膜配對(duì)，使得層14的兩個(gè)區(qū)彼此接觸，并且將足夠的熱量施用于層14的接觸區(qū)的預(yù)定部分，使得被加熱的部分熔融并彼此混合時(shí)，層14形成熱密封。當(dāng)冷卻時(shí)，層14的被加熱的部分變?yōu)閱我坏幕旧喜豢煞蛛x的層。在這種方式中，層14的被加熱的部分產(chǎn)生不透液體的閉合，這通常稱為熱密封。這樣形成的熱密封通常為鰭狀，并且連接在一起以限定袋的外周邊界，使得醫(yī)療溶液可被完全封閉在其中。

第一外層14包含選自以下的材料：聚丙烯的均聚物或共聚物、聚丙烯的均聚物或共聚物與彈性體的共混物、高密度聚乙烯和共聚酯。在前述材料中，層14優(yōu)選包含聚丙烯的均聚物或共聚物與彈性體的共混物。聚丙烯賦予層14良好的耐熱性，而彈性體為其提供抗蠕變和抗沖擊性。當(dāng)彈性體與聚丙烯共混使得彈性體的重量百分比在約5-約50范圍內(nèi)(基于層14的總重量)時(shí)，可產(chǎn)生優(yōu)良的熱密封。當(dāng)彈性體存在的重量百分比范圍為約10-40，最優(yōu)選約10-30時(shí)，得到最好的熱密封。這種熱密封始終能夠承受醫(yī)療溶液袋通常遇到的所有嚴(yán)格條件，即熱滅菌、壓力-拍打(pressure-cuff)應(yīng)用和通常的粗暴處理。

聚丙烯的均聚物或共聚物優(yōu)選為具有約2-約10％重量乙烯，更優(yōu)選約4-約6％乙烯的丙烯/乙烯共聚物。合適的丙烯/乙烯共聚物從totalpetrochemicals市售可得，商品名為z9450，并且乙烯含量為約6％重量。其它市售可得的丙烯/乙烯共聚物包括，例如，pltd665，得自exxonmobil。用于層14的聚丙烯可為任何可得的類型，即，全同立構(gòu)、間規(guī)立構(gòu)，和不那么優(yōu)選的無規(guī)立構(gòu)。

彈性體可選自苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物(sebs)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(sbs)、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(sis)、乙烯-丙烯橡膠(epm)和乙烯-丙烯-二烯三元共聚物(epdm)。sebs為市售可得的，例如，kratonpolymersco.g-1650、g-1652和g-1657x。sbs為市售可得的，例如，kratonpolymersco.d-1101、d-1102、d-1300c、d-4122、d-4141、d-4455x和d-4460x。sis為市售可得的，例如，得自kratonpolymersco.d-1107、d-1111、d-1112和d-1117。epm為市售可得的，例如，得自exxonmobil的vistalon719或503。epdm為市售可得的，例如，得自exxonmobil的vistalon3708。

聚丙烯和彈性體的合適的預(yù)先制備的共混物也是市售可得的。例如，得自horizonpolymers的z-4650為80％重量z9450(如上所述的丙烯/乙烯共聚物)和20％重量kratong-1652(如上所述的sebs)的共混物?？尚纬蓪?4的其它材料均為廣泛可得且市售可得的。

第一粘合劑層18優(yōu)選包含選自以下的材料：密度小于或等于0.89g/cm³的乙烯/α-烯烴共聚物，密度在約0.89-約0.92g/cm³范圍內(nèi)的均質(zhì)乙烯/α-烯烴共聚物和形成第一外層14的材料的共混物、酸酐-改性的乙烯/乙酸乙烯酯共聚物以及酸酐-改性的乙烯/丙烯酸甲酯共聚物。

每一種前述材料與形成內(nèi)層12的材料(即，均質(zhì)乙烯/α-烯烴共聚物)相容。因此，為粘合劑層18選擇的具體材料取決于第一外層14的組成。例如，當(dāng)層14包含聚丙烯的均聚物或共聚物(例如，丙烯/乙烯共聚物)與彈性體(例如，sebs)的共混物時(shí)，第一粘合劑層18優(yōu)選包含密度小于或等于0.89g/cm³的乙烯/α-烯烴共聚物。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述密度小于或等于0.88g/cc。發(fā)現(xiàn)這種材料與層12和14的粘附非常好，結(jié)果是，相信為由這種膜制成的醫(yī)療溶液袋提供改進(jìn)的壓力-拍打性能。

密度為0.89g/cc或更低的最廣泛可得的乙烯/α-烯烴共聚物為均質(zhì)的那些，例如，茂金屬-催化的那些。這種共聚物市售可得自樹脂制造商，比如dowchemicalcompany和exxonmobilcompany。密度為0.89g/cc或更低的示例性乙烯/α-烯烴共聚物包括engage^tmeg8150，為乙烯/辛烯共聚物，市售可得自dow，密度為0.868g/cc(astmd-792)，熔體指數(shù)為0.5dg/分鐘(astmd-1238)，和具有25％辛烯(astmd-2238，方法b)；engage^tmeg8100，為乙烯/辛烯共聚物，密度為0.87g/cc(astmd-792)，熔體指數(shù)為1dg/分鐘(astmd-1238)，和具有24％辛烯(astmd-2238，方法b)；和engaget^meg8200，為乙烯/辛烯共聚物，密度為0.87g/cc(astmd-792)，熔體指數(shù)為5dg/分鐘(astmd-1238)，和具有24％辛烯(astmd-2238，方法b)。

第二粘合劑層20優(yōu)選包含選自以下的材料：酸酐-改性的乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、酸酐-改性的乙烯/丙烯酸甲酯共聚物、酸酐-改性的乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、酸酐-改性的線性低密度聚乙烯、酸酐-改性的極低密度聚乙烯和酸酐-改性的高密度聚乙烯。

每一種前述材料與內(nèi)層12相容。因此，用于粘合劑層20的材料的具體選擇取決于為第二外層16所選的材料。例如，當(dāng)層16包含共聚酯時(shí)，粘合劑層20優(yōu)選包含酸酐-改性的乙烯/丙烯酸甲酯共聚物。合適的酸酐-改性的乙烯/丙烯酸甲酯共聚物市售可得自dupont，商品名為bynel^tm21e810和bynel^tm2174。還可使用其它酸酐-改性的聚合物?？捎糜谡澈蟿?8和20的每一種其它材料也是市售可得的。

在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的多層膜涉及一種具有以下結(jié)構(gòu)的五層膜：

1)第一外部外層，其限定由多層膜形成的袋的內(nèi)(密封劑)層。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一外部外層包含丙烯/乙烯共聚物和苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物的組合。通常，基于層的總重量百分比，丙烯/乙烯共聚物的存在量為約70-90％重量，并且苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物的存在量介于約10-30％重量。優(yōu)選地，丙烯/乙烯共聚物的量介于約75-85％重量，而苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物的量介于15-25％重量。

2)第一粘合劑層，其形成膜的第二層，并使第一外部外層與內(nèi)部芯層粘附；優(yōu)選地，第一粘合劑層包含密度小于約0.910g/cc的極低密度聚乙烯。

3)內(nèi)部芯層，其包含聚乙烯；優(yōu)選地，內(nèi)部芯層包含密度小于約0.910g/cc的茂金屬極低密度聚乙烯和密度大于約0.940g/cc的高密度聚乙烯的組合。通常，基于層的總重量百分比，茂金屬極低密度聚乙烯的存在量為約80-92％重量，并且高密度聚乙烯的存在量介于約8-20％重量。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，高密度聚乙烯的量介于約10-15％重量，而茂金屬極低密度聚乙烯的量介于85-90％重量。

4)第二粘合劑層，其形成膜的第四層，并使內(nèi)部芯層與第二外部外層粘附。第二粘合劑層優(yōu)選包含熔體指數(shù)為約1-4dg/分鐘并且密度為約0.931g/cc的酸酐-改性的乙烯/丙烯酸甲酯共聚物。和

5)第二外部外層，其限定由多層膜形成的袋的外表面。第二外部外層包含至少60％重量的共聚酯和約5-40％重量的聚酰胺612組分，其熔點(diǎn)為約215℃或更大。優(yōu)選地，第二外部外層包含至少65％的共聚酯和約10-35％重量的聚酰胺612組分。

優(yōu)選多層膜10的總厚度范圍為約3-14密耳(1密耳＝0.001英寸＝0.0254mm)，優(yōu)選5-10密耳，且最優(yōu)選6.5-9.5密耳。外層14和16的厚度范圍可為約0.5-約8密耳，但是優(yōu)選厚度為約0.75密耳。粘合劑層18和20的厚度范圍可為約0.1-約0.75密耳，但是優(yōu)選厚度為約0.4密耳。內(nèi)層12的厚度范圍可為約1-約9密耳，但是優(yōu)選厚度為約5.2密耳。

如本領(lǐng)域那些普通技術(shù)人員可理解的，本發(fā)明的多層膜不局限于上述五層結(jié)構(gòu)。具有比所顯示的更少層數(shù)(本文較早描述的三層或四層結(jié)構(gòu))的膜包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，具有比圖1所示的更大層數(shù)的膜也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。也就是，可將另外的層加入到圖1所示的結(jié)構(gòu)中，為膜提供另外的期望的性質(zhì)。例如，另外的高密度聚乙烯層可包括在膜中，以提高膜的水分阻擋能力，如果期望這種提高的話。如果期望，還可包括另外的氧阻擋層。

多種添加劑可用于本發(fā)明的多層膜的任意層或全部層。這種添加劑包括(不帶限制)抗結(jié)決(antiblocking)劑、抗氧化劑、加工助劑比如硬脂酸鈣、顏料、抗靜電劑等。當(dāng)多層膜用于制備醫(yī)療溶液袋時(shí)，優(yōu)選使包含在膜中的添加劑的量保持最小，使得在熱滅菌期間這種添加劑被提取進(jìn)入醫(yī)療溶液的可能性最小。

本發(fā)明的發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，在膜的一層或多層中摻入脂肪酰胺或其衍生物可幫助在高壓滅菌之后防止或減少在醫(yī)療溶液中形成泡沫，不過未必具有等價(jià)的結(jié)果。

可用于本發(fā)明的實(shí)踐的脂肪酰胺通常具有介于約12-22個(gè)碳原子(更通常為約16-18個(gè)碳原子)的長(zhǎng)度的碳鏈。具體地，通常期望脂肪酰胺的熔點(diǎn)超過約100℃，更特別是超過約121℃?？捎糜诒景l(fā)明的脂肪酰胺包括伯、仲、叔、或雙(脂肪)酰胺。不同類型的實(shí)例包括伯脂肪酰胺，比如芥酸酰胺、山崳酸酰胺、油酰胺或硬脂酰胺；仲脂肪酰胺，比如硬脂基芥酸酰胺、芥酸基芥酸酰胺、油烯基棕櫚酰胺、硬脂基硬脂酰胺或芥酸基硬脂酰胺；叔脂肪酰胺，比如二甲基硬脂酰胺、二乙基硬脂酰胺；和n，n′-雙(脂肪)酰胺，比如n，n′-亞乙基雙(硬脂酰胺)、n，n′-亞甲基雙(硬脂酰胺)、n，n′-亞乙基雙(油酰胺)或n，n′-亞丙基雙(油酰胺)。這些脂肪酰胺可單獨(dú)地或組合地用于本發(fā)明。除了脂肪酰胺以外，可用于本發(fā)明實(shí)踐的脂肪酰胺的衍生物包括具有一個(gè)或多個(gè)取代基的脂肪酰胺，包括n，n′-亞乙基-雙(12-羥基硬脂酰胺)和n(2-羥乙基)12-羥基硬脂酰胺，和它們的共混物。

可摻入到膜中的脂肪酰胺組分基于它所加入的層的總重量的量通常介于約0.5-5％重量，特別是約1-2％重量。在包含共聚酯的層的情況下，摻入到層中的脂肪酰胺基于共聚酯層的總重量的量通常為約0.5-2％重量。

本發(fā)明的多層膜優(yōu)選通過流延共擠出形成為管狀膜或平面膜。用于醫(yī)療應(yīng)用或其它最終用途的容器可由共擠出的管狀膜直接制備，或者由管在經(jīng)過切開和層離之后得到的軋制品(rollstock)材料制備。熱吹制過程也可用于制備膜，但是所得到的袋的光學(xué)性質(zhì)可能比由流延共擠出過程制備的那些膜差。其它方法也可用于制備本發(fā)明的多層膜，比如擠出涂布、常規(guī)層疊、縫隙模擠出等，但是這些供選的方法可能比優(yōu)選的方法更難或效率更低。

根據(jù)本發(fā)明的多層膜可被交聯(lián)。交聯(lián)提高膜在升高的溫度下的結(jié)構(gòu)強(qiáng)度和/或提高材料在撕裂開之前可被拉伸的力。優(yōu)選通過輻射進(jìn)行交聯(lián)，即，使用粒狀或非粒狀輻射(比如來自加速器的高能電子或鈷-60γ射線)轟擊膜，以使膜的材料交聯(lián)。通常輻射劑量水平范圍為約2兆拉德(mr)-約8mr?？墒褂萌魏纬Ｒ?guī)的交聯(lián)技術(shù)。例如，可通過簾束輻射進(jìn)行電子交聯(lián)。還可采用化學(xué)交聯(lián)技術(shù)，例如，通過使用過氧化物。

鑒于前述討論可以理解，所述多層膜特別適用于由其制備袋。多層膜可用于制備單隔室和多隔室袋兩者。關(guān)于這一點(diǎn)，圖2說明根據(jù)本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案的袋，該袋寬泛地指定為附圖標(biāo)記30。如圖所示，袋30包含容器，該容器具有用于在其中裝有醫(yī)療溶液34的內(nèi)部空間32。在一個(gè)實(shí)施方案中，袋30可包含多層膜10的前片材36和后片材38，它們面對(duì)面定向并且在側(cè)邊緣40、42、上邊緣44和下邊緣46彼此固定的。在一個(gè)實(shí)施方案中，袋由多層膜形成，其中形成袋的外表面48的外層包含具有二羧酸組分和二醇組分的共聚酯、以及脂肪酰胺或脂肪酰胺衍生物組分。優(yōu)選地，脂肪酰胺組分的存在量為基于多層膜外層的總重量百分比的約1-2％重量。

通常，每一個(gè)邊緣為熱密封，通過astm試驗(yàn)f88測(cè)量的密封強(qiáng)度為約40n/in或更大。在一些實(shí)施方案中，前片材和后片材可包括兩個(gè)單獨(dú)的片材，或者，在下邊緣46經(jīng)過中心折疊的多層膜10的單一片材。這些片材共同限定袋30，袋30具有用于在其中接受溶液的內(nèi)部隔室32。可使用熱粘合、超聲粘合、射頻密封等將前片材和后片材密封在一起。本文使用的術(shù)語“密封強(qiáng)度”是指將兩個(gè)已密封在一起的材料逐漸分離所需的每單位寬度膜的力。

在一些實(shí)施方案中，袋可包含適用于與隔室32流體連通的排放出口60。該排放出口可與標(biāo)準(zhǔn)iv裝置和/或給藥套裝連接。袋還可包含支撐孔70或夾子，用于使袋與支撐體(比如支架)連接。在一個(gè)實(shí)施方案中，袋可包含一個(gè)或多個(gè)入口，用于引入要限制于袋內(nèi)的組分。在一些實(shí)施方案中，排放出口60可具有雙重作用，用于在期望的時(shí)間引入組分和釋放組分。

在一個(gè)實(shí)施方案中，袋30包含具有包狀形狀的容器或袋。或者，袋30可具有瓶狀、盤狀、盒狀或管狀形狀。袋的形狀和尺寸可根據(jù)其預(yù)期的用途和需求而變化。

袋可采用多種方式來制備。在一個(gè)實(shí)施方案中，袋可由雙纏繞的多層膜10的輥制備，其中將片材分離以形成袋的前片材和后片材。分離的片材可隨后以基本上平行的方式傳送。在其它實(shí)施方案中，前片材和后片材可由管狀膜形成，或者由在單獨(dú)的供應(yīng)輥上提供的膜的片材形成。在一些實(shí)施方案中，可從熱密封的周長(zhǎng)周圍將任何過量的片材材料修剪掉。如果期望，前片材或后片材可印刷有任何所需的標(biāo)記信息。

在袋已制造、密封并填充后，它已準(zhǔn)備好滅菌。高壓滅菌為常用于使醫(yī)療液體和設(shè)備滅菌的方法。在一種技術(shù)中，將滅菌袋放入塑料外包裝或容器中。外包裝可用作灰塵覆蓋并幫助保護(hù)袋的內(nèi)含物免受任何外部的外來污染、水分損失、氣體滲透等。如果期望，滅菌過程可在外包裝過程之后進(jìn)行。另外，根據(jù)產(chǎn)品要求，首先可將一個(gè)隔室填充和滅菌，接著填充、密封和滅菌其它隔室。

可通過本領(lǐng)域公知的多種方式(包括脈沖和熱棒密封)使通過本發(fā)明的多層膜制備的袋密封。市售可得的脈沖型密封裝置的一個(gè)實(shí)例為vertrod^tm熱密封機(jī)。與橫向方向(垂直于機(jī)器方向)相比，形成袋的上部和下部(通常在長(zhǎng)度上比袋的側(cè)部短)的熱密封優(yōu)選在多層膜的機(jī)器方向(即，其中膜移動(dòng)通過生產(chǎn)設(shè)備的方向)上形成。

已結(jié)合用于包裝醫(yī)療溶液的袋描述了本發(fā)明的多層膜。然而，應(yīng)理解的是，膜的其它應(yīng)用也是可能的，并且本公開不應(yīng)解釋為僅局限于醫(yī)療溶液袋。

參考以下實(shí)施例可以進(jìn)一步理解本發(fā)明，提供這些實(shí)施例用于說明的目的，而不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例

將用于實(shí)施例的所有的膜流延共擠出并通過高能電子輻射而交聯(lián)。每一種膜具有圖1所示的五層結(jié)構(gòu)并且總厚度為約7.5密耳。外層14和16的厚度各自分別為約0.55密耳和0.75密耳，粘合劑層18和20的厚度各自為約0.4密耳，內(nèi)層12的厚度為約5.4密耳。

以下指定用于實(shí)施例的材料。除非另外說明，否則所有的百分比為重量百分比。除非另外說明，否則所有的物理性質(zhì)和組成值為近似值。

“epc-1”：z9450^tm；丙烯/乙烯共聚物，乙烯含量為約6％重量，密度為約0.89g/cc(astmd-1505)；得自totalpetrochemicals。

“sebs”：kratong-1652^tm；苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物，拉伸強(qiáng)度為約4500psi(astmd-412)，300％模量為約700psi(astmd-412)，伸長(zhǎng)率為約500％(astmd-412)，肖氏a硬度為約75，比重為約0.91；得自kratonpolymersco.。

“hdpe”：fortiflext60-500-119；高密度聚乙烯，得自ineosolefinsandpolymers。

“vldpe”：engageeg8100g^tm；茂金屬極低密度聚乙烯，得自dowchemicalcompany，midland，mich。

“mvldpe”：exceed1012ca^tm；極低密度茂金屬聚乙烯，得自exxonmobil，irving，tex。

“ema”：bynel21e810^tm；酸酐-改性的乙烯/丙烯酸甲酯共聚物，熔體指數(shù)為約2.8dg/分鐘(astmd-1238)，密度為約0.931g/cc(astm-1505)；得自e.i.dupontdenemoursofwilmington，del。

“cpe”：ecdel9965^tm；共聚酯醚，流速為約20g/10分鐘(astmd-1238)，比重為約1.13(astmd-792)；得自eastmanchemicalproducts，inc.，kingsport，tenn。

“ao”：irganox1010^tm；抗氧化劑和熱穩(wěn)定劑，得自cibaspecialtychemicals。

“pa612”：為聚酰胺612，熔點(diǎn)為215℃，得自emsgrivory，商品名為xe3912。

“硬脂酸鈣”：硬脂酸鈣，得自mineralandpigmentsolutions，inc.。

“fa”：n，n′-亞乙基-雙(12-羥基硬脂酰胺)，脂肪酰胺，熔點(diǎn)為140℃，得自vertellus，商品名為

實(shí)施例1-10

根據(jù)本發(fā)明的多層膜具有以下五層結(jié)構(gòu)：

第一外(熱密封)層14：80％epc-1+20％sebs

第一粘合劑層18：vldpe

內(nèi)(芯)層12：88％mvldpe+12％hdpe

第二粘合劑層20：ema

第二外(耐濫用)層16：包括在下表1中所述的cpe和消泡添加劑。消泡劑的重量百分比基于第二外層的總重量。

消泡劑對(duì)氣泡形成的影響(使用多種消泡添加劑)概括于下表1中。膜具有相同的結(jié)構(gòu)，不同之處在于在膜的第二外層中加入消泡添加劑。比較實(shí)施例不包括消泡添加劑。

表1.氣泡試驗(yàn)結(jié)果

*實(shí)施例5和6分別包括0.15％和0.3％的euramid蠟作為抗結(jié)塊劑。

根據(jù)國(guó)家藥物包裝容器材料標(biāo)準(zhǔn)第ybb00112005號(hào)來制備由實(shí)施例1-7和比較實(shí)施例的多層膜制備的試驗(yàn)溶液。將每種試驗(yàn)溶液的5ml樣品放置在試管中，隨后經(jīng)過劇烈振動(dòng)3分鐘。振動(dòng)后，在試管中幾乎不存在泡沫到不存在泡沫。在3分鐘結(jié)束時(shí)，將試管放置在試管支架上并觀察3分鐘。在3分鐘結(jié)束時(shí)，不存在泡沫。由上表可見，實(shí)施例1-7的膜均通過氣泡試驗(yàn)。在實(shí)施例7中觀察到起霜。比較實(shí)施例膜未通過氣泡試驗(yàn)。

對(duì)于由實(shí)施例1的膜制備的試驗(yàn)溶液，在振動(dòng)停止后，泡沫幾乎立即消失。與此相反，由參考膜制備的試驗(yàn)溶液在振動(dòng)后顯示不同的泡沫外觀。通常，如果在參考膜中出現(xiàn)泡沫，則在振動(dòng)停止后即刻將存在泡沫。當(dāng)試驗(yàn)溶液靜止時(shí)，來自參考膜的泡沫非常顯著，并且存在于試驗(yàn)溶液的表面上。觀察到參考膜試驗(yàn)溶液中的泡沫高度高達(dá)12mm。由實(shí)施例1的膜制備的試驗(yàn)溶液在振動(dòng)后存在最少泡沫或不存在泡沫。在振動(dòng)后存在的任何泡沫在3分鐘內(nèi)快速消失。

本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員受益于在前述說明和相關(guān)附圖中呈現(xiàn)的教導(dǎo)，可以想到本文所述的本發(fā)明的許多修改和其它實(shí)施方案。因此，應(yīng)理解本發(fā)明不局限于所公開的具體實(shí)施方案，并且這些修改和其它實(shí)施方案旨在包括在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。雖然本文采用了具體的術(shù)語，但是它們僅用于一般的和描述性的含義，而不是用于限制的目的。