一類(2h)1,4-苯并噻嗪類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)藥物制備領(lǐng)域，具體涉及一類（2H) 1，4-苯并噻嗪類化合物及其 制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 苯并噻嗪骨架在藥物化學(xué)中是一類重要的藥效團(tuán)。常見(jiàn)的苯并噻嗪類化合物有 1，2-苯并噻嗪和1，4-苯并噻嗪。目前對(duì)1，2-苯并噻嗪類化合物研宄比較多，其中已經(jīng)上 市的昔康類非留體抗炎藥就屬于1，2-苯并噻嗪類藥物。在1，4-苯并噻嗪類藥物研宄方 面，抗菌、抗炎、抗高血壓等活性研宄報(bào)道較多，但是對(duì)1，4-苯并噻嗪類化合物抗腫瘤活性 報(bào)道較少。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一種類具有抗腫瘤細(xì)胞活性的（2H) 1，4-苯并噻嗪類 化合物。
[0004] 本發(fā)明的（2H) 1，4-苯并噻嗪類化合物，其特征在于，結(jié)構(gòu)式如式（1)所示：
[0005]
[0006] 其中R1為一個(gè)取代的H、Cl、Br或-OCH3基等，R2為甲基或乙基等。
[0007] 本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供上述（2H) 1，4-苯并噻嗪類化合物的制備方法，其特 征在于，其合成過(guò)程如下：
[0009] 其合成步驟如下：
[0010] 苯并噻唑衍生物I
或乙炔 二甲酸二乙酯
舊享水溶液或乙醇水溶液中反應(yīng)，然后再去除甲 醇或乙醇和水，純化得到中間體
中間體
ER2OH 鹽酸溶液中反應(yīng)，然后去除R2OH和鹽酸，純化得到中間體
3間體
?三乙胺存在條件下，在二氯甲烷中反應(yīng)，然后
去除二氯甲烷，經(jīng)純化得到（2Η)1，4-苯并噻嗪類化啟 其中R1為一個(gè) ， 取代的H、Cl、Br或-OCH3基，R 2為甲基或乙基。
[0011] 優(yōu)選，所述的甲醇水溶液為體積比甲醇：水=5:1的混合液，所述的乙醇水溶液為 體積比乙醇：水=5:1的混合液。
[0012] 優(yōu)選，所述的R2OH鹽酸溶液是體積比R2OH :HC1 = 3:1的混合液。
[0013] 本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供上述（2H) 1，4-苯并噻嗪類化合物在制備抗腫瘤藥物 中的應(yīng)用。
[0014] 所述的抗腫瘤藥物優(yōu)選為治療人白血病、子宮頸癌、前列腺癌、淋巴瘤、人肺癌、人 乳腺癌或人急性早幼粒白血病的藥物。
[0015] 本發(fā)明的第四個(gè)目的是提供一種抗腫瘤藥物，其特征在于，含有有效量的作為活 性成分的上述（2H) 1，4-苯并噻嗪類化合物。
[0016] 所述的抗腫瘤藥物優(yōu)選為治療人白血病、子宮頸癌、前列腺癌、淋巴瘤、人肺癌、人 乳腺癌或人急性早幼粒白血病的藥物。
[0017] 本發(fā)明提供了一類具有抗腫瘤活性的（2H)1，4-苯并噻嗪類化合物及其制備方 法，本發(fā)明的提供的制備方法，其流程簡(jiǎn)單，價(jià)格低廉，適合于大規(guī)模生產(chǎn)，來(lái)源可靠穩(wěn)定， 推廣應(yīng)用潛力大，并且該（2H) 1，4-苯并噻嗪類化合物抗腫瘤活性較強(qiáng)，具有進(jìn)一步研宄開(kāi) 發(fā)成抗腫瘤藥物的潛力。
【具體實(shí)施方式】：
[0018] 以下實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步說(shuō)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制。
[0019] 實(shí)施例1 :
[0020] 化合物1的合成
[0021]
[0022] 將苯并噻挫IOg (74. lmmol, 1.0 eq.)、乙炔二甲酸二甲醋 11. 8mL(93. 33mmol, I. 3eq.)于甲醇（50mL):水（IOmL) = 5:1的溶液中回流反應(yīng)過(guò)夜，蒸干 甲醇和水，經(jīng)固體硅膠柱層析，過(guò)柱條件體積比石油醚：乙酸乙酯=3:1為洗脫液，洗脫餾 分經(jīng)濃縮得17. 3g黃色固體目標(biāo)（化合物1)，產(chǎn)率：79%。
[0023] 1H MMR(500MHz，CDCl3) δ :8. 96(s，1H)，7. 12-7. 06(m，3H), 7. 04-7. 01(m，1H)，3. 7 6(s，3H)，3.59(s，3H)，3.57(s，1H)，3.55(s，1H).;13CNMR(125MHz，CDC1 3)S:169.08，168. 50, 158. 36, 137. 30, 126. 71, 125. 93, 125. 34, 122. 28, HO. 21, 73. 03, 53. 73, 51. 90, 39. 76 ； MS-ESI m/z:296. 05[M+H]+。
[0024] 實(shí)施例2 :化合物2的合成
[0025]
[0026] 將苯并噻唑換為6-溴苯并噻唑，合成方法同實(shí)施列I，得到化合物2,產(chǎn)率：68%。
[0027] 4匪1?(50010^，0)(：13)3:8.71(8，1!1)，7.33((1，了 = 2.0!^，1!1)，7.29((1(1，了 = 9. 0, 2. OHz, 1H), 7. 07(d, J = 8. 5Hz, 1H), 6. 15 (d, J = 3. 5Hz, 1H), 4. 50 (d, J = 3.0Hz, lH)，3.74(s，3H)，3.72(s，3H). ;13C 匪R(125MHz, CDCl3) δ :168.85,167.13,161.19,13 2. 19, 129. 50, 129. 29, 123. 85, 121. 40, 118. 79, 53. 45, 53. 44, 50. 13, 41. 61 ；MS-ESI m/ z:395. 95[M+Na]+。
[0028] 實(shí)施例3 :化合物3的合成
[0029]
[0030] 將1(^(33.89臟〇1)實(shí)施列1的化合物1溶解于甲醇：鹽酸=3:1(體積比）的4〇1111 溶液中回流四小時(shí)，蒸干甲醇和水，經(jīng)固體硅膠柱層析，過(guò)柱條件體積比石油醚：乙酸乙酯 =4:1為洗脫液，洗脫餾分經(jīng)濃縮得5. 9g黃色固體目標(biāo)（化合物3)，產(chǎn)率：65 %。
[0031] 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ：7. 00 (dd, J = 7. 5, I Hz, I Η) , 6. 96 (t, J = 7. 5Hz, 1H), 6. 68 (t, J = 7. 5Hz, 1H), 6. 62 (d, J = 8Hz, 1H), 4. 71 (d, J = 4. 5Hz, 1H), 4. 26 (d, J =4. 5Hz，lH), 3.76 (s，3H), 3.59 (s，3H). ;13C 匪R (125MHz, CDCl3) δ :170.70,169.63,1 39. 55, 127. 43, 126. 51, 119. 03, 115. 93, 113. 30, 55. 63, 53. 19, 53. 07, 41. 47 ；MS-ESI m/ z:268. 06[M+H]+。
[0032] 實(shí)施例4 :化合物4的合成
[0033]
[0034] 將化合物I換為化合物2,合成方法同實(shí)施列3,得到化合物4,產(chǎn)率：58%。
[0035] 1H NMR (5 00MHz, CDCl3) δ ：7.13(d,J = 2.5Hz,lH),7.05(dd,J = 6. 5, 2. 0Hz, 1H), 6. 50 (d, J = 8. 5Hz, 1H), 4. 72 (t, J = 4. 0Hz, 1H), 4. 58 (d, J = 4.0Hz，lH)，4.27(d，J = 3.5Hz，lH)，3.77(s，3H)，3.75(s，3H). ;13C NMR(125MHz，CDC13)S : 170. 32, 169. 25, 138. 43, 129. 52, 129. 67, 117. 21, 115. 32, HO. 46, 55. 37, 53. 33, 53. 20, 41. 09;MS-ESI m/z:345. 97[M+H] +。
[0036] 實(shí)施例5 :化合物5的合成
[0037]
[0038] 將乙炔二甲酸二甲