作為抗癌劑的三環(huán)雜環(huán)化合物的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年2月19日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/766, 387的優(yōu)先權(quán)，通過引 用將其所有內(nèi)容并入本發(fā)明中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本申請(qǐng)涉及三環(huán)雜環(huán)化合物（F0X0轉(zhuǎn)錄因子蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)劑）在治療癌癥、年齡 引發(fā)蛋白質(zhì)毒性疾病、壓力引起的疾病、抑郁癥、炎癥和痤瘡中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0004] F0X0(叉頭（Forkhead)轉(zhuǎn)錄因子，0類）蛋白是一類參與控制多種生理、代謝和 發(fā)育途徑的轉(zhuǎn)錄因子。它們是在多種信號(hào)通路（包括胰島素和成長(zhǎng)因子信號(hào)）中的下游 效應(yīng)分子；還受到氧化應(yīng)激和營(yíng)養(yǎng)不足的調(diào)控。細(xì)胞進(jìn)程（Cellular processes)，包括細(xì) 胞周期控制、分化、增值和凋亡，受到F0X0活性的影響。F0X0調(diào)控的過程的失調(diào)與一些病 變相關(guān)，如腫瘤發(fā)生、炎癥、糖尿病和其他病變中的神經(jīng)退行性病癥（neurodegenerative conditions)。F0X0轉(zhuǎn)錄因子的活性被它們的亞細(xì)胞定位（尤其是它們從細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞核 的定位）和隨后的轉(zhuǎn)錄激活部分地控制。
[0005] 四種指定為F0X01、F0X03a、F0X04和F0X06的F0X0蛋白存在于人類細(xì)胞中，并且 它們的活性受各種機(jī)制的調(diào)控，包括穩(wěn)定性（溶蛋白性裂解）、亞細(xì)胞定位和轉(zhuǎn)錄激活。該 家族中前三種的活性，尤其是F0X01，是由胞核易位（cytosolic-nuclear translocation) 所調(diào)控，其中細(xì)胞核F0X01直接通過其靶基因的轉(zhuǎn)錄激活或者間接通過與其他轉(zhuǎn)錄因子的 相互作用而發(fā)揮作用。
[0006] 本發(fā)明所描述的化合物，是基于三環(huán)骨架，具有抗增殖作用，可用作癌癥治療中的 單藥治療劑。另外，它們可以與其他藥物組合使用，以在耐藥性已經(jīng)建立的情況下恢復(fù)對(duì)化 療的敏感性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 三環(huán)類物質(zhì)現(xiàn)在已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)能夠誘導(dǎo)F0X01轉(zhuǎn)錄因子易位到細(xì)胞核。本發(fā)明描 述的化合物表現(xiàn)出抗增殖的作用，并且在多種疾病的治療中是有用的，包括在癌癥治療中 作為單藥治療劑，或與其他藥物結(jié)合使用以在耐藥性已經(jīng)建立的情況下恢復(fù)對(duì)化療的敏感 性。
[0008] 在第一方面，本發(fā)明涉及式（I)的化合物：
[0009]
[0010] 其中：
[0011] T為苯環(huán)或五元或六元的雜芳環(huán)（heteroaromaticring);
[0012] U為苯環(huán)或五元或六元的雜芳環(huán)；
[0013] 附帶條件是T和U中至少一個(gè)不是苯環(huán)；
[0014] X選自由：-S-、- (CH2-CH2)-和-CH=CH-組成的組中；
[0015] Y選自由：
組成的組中；
[0016] A是附加在Y處作為螺環(huán)（spiroring)的3-6元的脂肪族碳環(huán)或雜環(huán)，并且A可 以另外地被選自〇H、F、氰基、氨基、扣-(：3)烷基氨基、扣-(：3)二烷基氨基、扣-(： 3)烷基、 (CfC3)鹵代烷基（haloalkyKCfQ)鹵代烷氧基（haloalkoxy)和（CfC3)烷氧基中的一 種或兩種取代基取代；
[0017] R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自由：H、鹵素（halo)、-N3、-NR6R7、（C「C6)烷基、（C「C6)鹵 代烷基、-OR6、-C(0)R6、-0C(0)R6、-C(0)NR6R7、-C(0)0R6、-SR6、-S02R6和-S02NR6R7 組成的組中；
[0018] R5為-(CR15R16)P-Qq_ (CR15R16)nP_Z或
[0019] 斤為=CR14 (CR15R16)P-Qq_ (CR15R16) "P_Z;
[0020] Q選自-0-、-NR14-和
[0021 ] R6和R7各自獨(dú)立地選自由：H和（C「C6)烷基組成的組中；
[0022] R14為H或（C「C3)烷基；
[0023] R15和R16,在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、0H、氰基、氨基、（C「C3)烷基氨基、（CfC3) 二烷基氨基，（Ci-Q)烷基、（Ci-Q)鹵代烷基、（Ci-Q)鹵代烷氧基和（Ci-Q)烷氧基，或者， R14、R15和R 16中的兩個(gè)可以共同形成3-7元的碳環(huán)或雜環(huán)，其中，所述3-7元的碳環(huán)或雜環(huán) 可以另外地被選自〇H、F、氰基、氨基、（Ci-Q)烷基氨基、（Q-Q)二烷基氨基、（Q-Q)烷基、 (CfQj)鹵代烷基、（CfQj)鹵代烷氧基和（CfQj)烷氧基中的一種或兩種取代基取代；
[0024] m為1到3的整數(shù)；
[0025] n為2到4的整數(shù)；
[0026] p為0、1或2;
[0027] q為 0 或1 ;
[0028] t為0、1或2;
[0029] u為0、1或2,附帶條件是當(dāng)Y為
時(shí)，u為2 ;
[0030] v 為 1、2 或 3;
[0031] Z 選自由：-NHS02R17, -NHC (0) NRSR9, -NHC (0) OR8，- S (0) 2NRSR9,取代或未取代的環(huán) 狀氨基甲酸酯，取代或未取代的環(huán)脲（cyclic urea)、環(huán)狀酰亞胺（cyclic imide)、氰基胍 (cyanoguanidine)組成的組中；
[0032] R8和R9獨(dú)立地選自H、取代或未取代的（C fQ)烷基和取代或未取代的（C3_C7)環(huán) 烷基；以及
[0033]R17選自苯基和單環(huán)雜芳基（monocyclic heteroaryl)，所述苯基和單環(huán)雜芳基任 選地被選自0H、鹵素、氰基、硝基、（Q-Q)烷基氨基、（Q-Q)二烷基氨基、（Q-Q)酰胺基、 (C「C 3)烷基磺酰基（alkylsulfonyl)、（C「C3)烷硫基（alkylthio)、（C「C 3)烷基、（C「C3) 鹵代烷基、（CfQj)鹵代烷氧基和（CfCj烷氧基中的一種或兩種取代基取代。
[0034] 在第二方面，本發(fā)明涉及上述化合物在醫(yī)藥中的方法和應(yīng)用，尤其是用于選自以 下的疾病的治療：(a)癌癥、（b)糖尿病、（c)自體免疫性疾病、（d)年齡引發(fā)蛋白質(zhì)毒性疾病 (age onset proteotoxic disease)、（e)情緒失調(diào)（mood disorder)、（f)尋常痤瘡（acne vulgaris)、（g)實(shí)體器官移植排斥反應(yīng)（solid organ transplant rejection)、（h)移植 物抗宿主?。╣raft vs host disease)和（i)心臟肥大（cardiac hypertrophy) 〇
[0035] 在第三方面，本發(fā)明涉及含有上述化合物的藥物組合物。
【具體實(shí)施方式】
[0036]當(dāng)被引入時(shí)取代基為常規(guī)的定義，并在整個(gè)說明書和所有的獨(dú)立權(quán)利要求中保留 該定義。
[0037] 在合成物方面，本發(fā)明涉及式（I)的化合物：
[0038]
[0039] 如上所述。結(jié)構(gòu)式I的亞類包括下列物質(zhì)：
[0040]
[0041] 其中W1Q、W11、W 12和W 13各自獨(dú)立地選自N、CH和C-R 3,并且W2°、W21和W22各自獨(dú)立 地選自 S、0、NH、CH 和 C-R3。
[0042]在一些亞類中，Z 選自-NHS02R17、-NHC (0) NRSR9和-NHC (0) 0R8。
[0043] 在當(dāng)Z為-NHS02R17的亞類中，某些化合物的結(jié)構(gòu)式為：
[0044]
[0045] 其中Ar為取代或未取代的苯基、噻吩基、呋喃基或吡咯基。并且，特別地，它們可 以為結(jié)構(gòu)式（IA)或（IA'）所示：
[0046]
[0047] 其中R1和R4獨(dú)立地選自H和鹵素；且R2為H。
[0048] 在某些實(shí)施方式中，X為-CH=CH-或-CH2CH2_。它們的結(jié)構(gòu)式如
[0049]
所示，其中虛線意在表示可任選的雙鍵。換句 話說，前述結(jié)構(gòu)式代表[00501
[0051] 在某些實(shí)施方式中，p和q都是零，R15為H且R16選自H和0H。這樣的亞類（其中 Y為N)的例子包括：
[0052]
[0053] 該類物質(zhì)的其他化合物（其中Z為-NHS02R17且Y為N)是結(jié)構(gòu)式如下所示的亞類：
[0054]
[0055]
[0056] 在這些化合物中，B為3-7元的碳環(huán)或雜環(huán)，可以另外地被0H、F、氰基、氨基、 (C「C3)烷基氨基、(C「C3)二烷基氨基、(C「C3)烷基、(C「C3)鹵代烷基、(C「C3)鹵代烷氧基 和（CfC3)烷氧基中的一種或兩種取代基取代。并且t為0、1或2。
[0057] 當(dāng)Y為
時(shí)，典型的物類 (genera)包括：
[0058]
[0059]
[0060] 環(huán)"A"和"B"的例子包括環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫咲喃基（tetrahydrofuranyl)、四 氫P比喃基（tetrahydropyrany)、吡略烷基（pyrrolidinyl)、哌啶基（piperidinyl)和哌嗪 基（piperazinyl)，各自可被氧代（oxo)或羥基取代。Ar通常為取代或未取代的苯基、噻吩 基、呋喃基或吡咯基。在這些亞類中，與其他亞類相同，t可以為零。
[0061] 含有"B"環(huán)的取代基R5的特定實(shí)施方式為，例如：
[0062]
[0063] 其中，波浪線表示R5在定義為"Y"的環(huán)節(jié)點(diǎn)上的連接點(diǎn)，可以為母結(jié)構(gòu)（parent structure) I 中的 N 或 CR14。
[0064] 含有"B"環(huán)的取代基R5a的特定實(shí)施方式為，例如：
[0065]
[0066] 其中，波浪線表示1^在母結(jié)構(gòu)I中定義為"Y"的環(huán)節(jié)點(diǎn)上的連接點(diǎn)。
[0067] 當(dāng)Y為含有"A"環(huán)的
時(shí)的特定實(shí)施方式為，例如螺[環(huán)戊烷]、螺
[環(huán)己燒]，和四氫螺[呋喃]和螺[吡喃]:
[0068]
[0069] 前述的亞類為那些T和U中一個(gè)為苯基且T和U中另一個(gè)為吡啶、嘧啶、吡嗪或噠 嗪的亞類，例如：
[0070]
[0071] 前述的另一些亞類為那些T和U中一個(gè)為苯基且T和U中另一個(gè)為噻吩的亞類：
[0072]
和
[0073]
[0074] 在某些實(shí)施方式中，Ar為苯基或噻吩基，任選地被選自甲基、鹵素、氰基、硝基、三 氟甲基、甲基磺?；╩ethylsulfonyl)、三氟甲氧基（trifluoromethoxy)和乙酰氨基中的 一種或兩種取代基取代。在本發(fā)明的化合物中，Ar被限定為單環(huán)芳基和雜芳基，因?yàn)樵谒?測(cè)試的雙環(huán)的實(shí)例中，極少或幾乎沒有觀察到活性。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，一個(gè)或兩 個(gè)取代基位于與Ar和磺酰胺（sulfonamide)的連接點(diǎn)不相鄰的位置。舉例說明，當(dāng)Ar為 噻吩基時(shí)，3-氯-2-噻吩基具有臨近連接點(diǎn)的鹵素取代基，而4-氯-2-噻吩基沒有。在某 些實(shí)施方式中，Ar為苯基，任選地在3、4或5位置上被選自甲基、鹵素、氰基、三氟甲基和三 氟甲氧基中的一種或兩種取代基取代。在R 5為_(CR 15R16)p-Qq_(CR15R 16)n P_Z且p和q為零 的實(shí)施方式中，當(dāng)R15和R 16在所有情況下為H時(shí)，n可以為2或3。
[0075] 在一種亞類中Z選自-NHC (0) NRSR9和-NHC (0) OR8, R9為氫且R 8為（C「C6)烷基。
[0076] 在多種實(shí)施方式中，R1和R3獨(dú)立地選自由H和鹵素組成的組中，并且R 2和R4為H。
[0077] 經(jīng)過審查可能發(fā)現(xiàn)，本申請(qǐng)沒有排除的化合物或方法對(duì)于本申請(qǐng)的發(fā)明人來說并 不具有可專利性。在任何情況下，在申請(qǐng)人提供的權(quán)利要求書中所排除的種類（species) 和物類應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是專利申請(qǐng)過程的人為結(jié)果，而不反映發(fā)明人的理念或他們的發(fā)明的描 述，其包括不為公眾所占有的物類I內(nèi)的所有種類。
[0078] 如本發(fā)明所使用的，并且能夠被本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，術(shù)語"化合物除非明 確做進(jìn)一步限定-意在包涵蓋該化合物的鹽。因此，例如，術(shù)語"結(jié)構(gòu)式所示的化合物"
[0079]
[0080] 上述化合物也包括吡啶氮被質(zhì)子化的鹽
其 中X為任意的平衡離子。在一種特定的實(shí)施方式中，術(shù)語"式I的化合物"指的是化合物或 它的藥學(xué)上可接受的鹽。除非另有說明，否則本發(fā)明所描述的結(jié)構(gòu)也意指包括該結(jié)構(gòu)的所 有立體異構(gòu)（例如，對(duì)映體的、非對(duì)映體的和順-反異構(gòu)的）形式，例如，每一個(gè)不對(duì)稱中心 的R和S構(gòu)象，（Z)和（E)雙鍵異構(gòu)體和（Z)和（E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物的單 一立體化學(xué)的同分異構(gòu)體以及對(duì)映體的、非對(duì)映體的和順-反異構(gòu)的（或構(gòu)象的）混合物 都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本文所描述的任何碳-碳雙鍵的結(jié)構(gòu)只是選擇的方便，并不是為了 指定特定的結(jié)構(gòu)；因此，本文中反復(fù)描述的作為反式的碳-碳雙鍵可以為順式、反式，或兩 者以任何比例的混合。除非另有說明，本發(fā)明的化合物的所有互變異構(gòu)形式均在本發(fā)明的 范圍內(nèi)。
[0081] 本發(fā)明也提供了一種包括式（I)化合物的藥物組合物，或它的藥學(xué)上可接受的鹽 形式，以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
[0082] 術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"指的是由藥學(xué)上可接受的無毒酸或堿（包括無機(jī)酸 和堿以及有機(jī)酸和堿）制備的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物是堿性時(shí)，鹽可以由藥學(xué)上可接受 的無毒酸（包括無機(jī)酸和有機(jī)酸）制備。對(duì)于本發(fā)明的化合物來說，用于形成鹽的合 適的藥學(xué)上可接受的酸包括乙酸、己二酸（adipic)、海藻酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯磺 酸（苯橫酸鹽）（benzenesulfonic (besylate))、苯甲酸（benzoic)、硼酸（boric)、丁酸 (butyric)、棒腦酸（camphoric)、棒腦橫酸（camphorsulfonic)、碳酸（carbonic)、梓檬 酸（citric)、乙二橫酸（ethanedisulfonic)、乙橫酸（ethanesulfonic)、乙二胺四乙酸 (ethylenediaminetetraacetic)、甲酸、富馬酸（fumaric)、葡庚糖酸（glucoheptonic)、葡 糖酸（gluconic)、谷氨酸、氫溴酸（hydrobromic)、鹽酸、氫碘酸（hydroiodic)、羥基萘酸 (hydroxynaphthoic)、輕乙橫酸（isethionic)、乳酸（lactic)、乳糖酸（lactobionic)、月 桂基磺酸（laurylsulfonic)、馬來酸（maleic)、蘋果酸（malic)、扁桃酸（mandelic)、甲磺 酸（methanesulfonic)、粘酸（mucic)、亞萘橫酸（naphthylenesulfonic)、硝酸（nitric)、 油酸（oleic)、撲酸（pamoic)、泛酸（pantothenic)、磷酸（phosphoric)、新戊酸（pivalic)、 聚半乳糖醛酸（polygalacturonic)、水楊酸（salicylic)、硬脂酸（stearic)、琥J白酸 (succinic)、 硫酸（sulfuric)、單寧酸（tannic)、酒石酸（tartaric acid)、替奧克萊酸 (teoclatic)、對(duì)甲苯磺酸（p-toluenesulfonic)等。當(dāng)所述化合物含有酸性側(cè)鏈時(shí)，對(duì)于 本發(fā)明的化合物來說，合適的藥學(xué)上可接受的堿式鹽（base addition salts)包括，但不 限于，由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制得的金屬鹽，或者由賴氨酸、精氨酸、N，N'_二芐基乙二 胺（N，N'_dibenzylethylenediamine)、氯普魯卡因（chloroprocaine)、膽喊（choline)、 二乙醇胺（diethanolamine)、乙二胺（ethylenediamine)、葡甲胺（N-甲基葡糖胺） (meglumine (N-methylglucamine))和普魯卡因（procaine)制得的有機(jī)鹽。其它藥學(xué)上可 接受的鹽包括，恰當(dāng)?shù)?，連接到具有1-20個(gè)碳原子的烷基上的無毒的銨陽離子和羧酸鹽、 磺酸鹽和膦酸根陰離子。
[0083] 雖然式（I)化合物可能會(huì)被用作化工原料，更優(yōu)選地，將它們用作藥物組合物。根 據(jù)進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了一種含有式（I)化合物的藥物組合物或它的藥學(xué)上可接受 的鹽，以及一種或多種它的藥學(xué)上的載體，以及可選的一種或多種其他的治療成分。所述載 體必須為在與制劑中的其他成分相兼容的意義上是"可接受的"，并且不會(huì)對(duì)其受體有害。 [0084] 所述制劑包括適用于口服、腸胃外（包括皮下、皮內(nèi)、肌肉、靜脈和關(guān)節(jié)）、直腸和 局部（包括皮膚、口腔、舌下和眼內(nèi)）給藥的制劑。最合適的途徑可能取決于受體的狀況和 病癥。該制劑可以方便地以單位劑量的形式存在，并可以通過藥學(xué)領(lǐng)域所熟知的任意方法 制備。所有的方法都包括引入將式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽（"活性組分"）與構(gòu) 成一種或多種輔助成分的載體相結(jié)合的步驟。通常，所述制劑通過將活性組分與液體載體 或磨碎的固體載體或兩者一起均勻且緊密地相結(jié)合而制得，然后，如果必要的話，將產(chǎn)物塑 造成所需的劑型。
[0085] 本發(fā)明的適用于口服給藥的制劑可能的存在形式為離散單元形式（例如含有預(yù) 定量的活性組分的膠囊、扁囊（cachets)或片劑）、粉末或顆粒、溶液或含水液體或不含 水液體的懸浮物、或水包油乳化液或油包水乳化液。活性成分也可以以大藥丸、干藥糖劑 (electuary)或膏狀的形式存在。
[0086] 片劑可以通過加壓或模壓制成，可任選地伴有一種或多種輔助成分。加壓片劑可 以通過在合適的儀器中對(duì)自由流動(dòng)形式的活性組分（例如粉末或顆粒）進(jìn)行壓縮而制得， 可任選地將活性組分與粘合劑、潤(rùn)滑劑（lubricant)、惰性稀釋劑、潤(rùn)滑油（lubricating)、 表面活性劑或分散劑進(jìn)行混合。模壓片劑可以通過在合適的儀器中將惰性液體稀釋劑濕潤(rùn) 的粉末化合物模塑成型而制得。所述片劑可以任選地被涂覆或刻痕（scored)，并可以被配 制從而使活性組分持續(xù)、延遲或受控地釋放。
[0087]用于腸胃外給藥的制劑包括含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)（使制劑與目 的受體的血液等滲）的含水的和不含水的無菌注射液。用于腸胃外給藥的制劑還包括含水 的和不含水的無菌懸浮物，其可以含有懸浮劑和增稠劑。所述制劑可以以多劑量容器中的 單位劑量的形式存在，例如密封的安瓿（ampoules)和小瓶（vials)，并可以儲(chǔ)存在冷凍干 燥（凍干）的條件下，只需要在使用前即時(shí)加入無菌的液體載體，例如生理鹽水、磷酸鹽緩 沖液（PBS)等。即時(shí)的注射溶液和懸浮物可以由前面所述的無菌粉末、顆粒和片劑制得。 [0088] 應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到的是，本發(fā)明的化合物可以放射性標(biāo)記的形式存在，即，該化合物可以 含有一種或多種原子，該一種或多種原子具有與通常在自然界存在的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)有 所不同的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)。氫、碳、磷、氟和氯的放射性同位素分別包括2h、3h、13c、14c、15n、 35S、1sF和36C1。含有這些放射性同位素和/或其他原子的其他放射性同位素的化合物都 在本發(fā)明的范圍內(nèi)。氚（即 3H)和碳-14( 即14C)，由于它們易于制備和檢測(cè)而是特別優(yōu)選 的。含有同位素nC、13N、 150和1SF的化合物特別適合用于正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography)。本發(fā)明的式I的放射性標(biāo)記的化合物及其前體藥物（prodrugs) 通常可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行制備。這些放射性標(biāo)記的化合物可以通過用 容易得到的放射性標(biāo)記試劑代替非放射性標(biāo)記試劑而按照實(shí)施例和方案中公開的步驟進(jìn) 行制備。
[0089] 本發(fā)明所提供的化合物可用于患者的癌癥治療中，該方法包括對(duì)患者給藥治療 有效量的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式。在某些實(shí)施方式中，癌癥的特點(diǎn)是 PI3K-AKT-F0X0信號(hào)通路失調(diào)。例如，癌癥可以選自由：卵巢癌、胰腺癌、腎細(xì)胞癌、乳腺癌、 前列腺癌、肺癌、肝細(xì)胞癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、白血病、淋巴瘤（lymphoma)、結(jié)直腸癌（colorectal cancers)和肉瘤（sarcomas)組成的組中。
[0090] 在某些實(shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包括給藥一種或多種癌癥化療劑。在某些實(shí) 施方式中，所述一種或多種癌癥化療劑為EGFR抑制劑。例如，所述化療劑可以為埃羅替尼 (erlotinib)或吉非替尼（gefitinib) 〇
[0091] 在某些實(shí)施方式中，癌癥是耐化療的癌癥。在某些實(shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包 括給藥一種或多種癌癥化療劑。在某些實(shí)施方式中，所述一種或多種癌癥化療劑為EGFR抑 制劑。例如，所述化療劑可以為埃羅替尼或吉非替尼。
[0092] 在某些實(shí)施方式中，式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥可以在患者已經(jīng) 對(duì)一種或多種化療劑建立耐藥性的情況下恢復(fù)患者對(duì)一種或多種化療劑的敏感性。
[0093] 本發(fā)明還提供了一種治療患者的糖尿病的方法，該方法包括對(duì)患者給藥治療有效 量的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式。
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