用于治療呼吸道疾病的方法及其制劑的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請根據(jù)35U.S.C. § 119(e)要求于2013年3月14日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?61/781，197的權(quán)益和優(yōu)先權(quán)，其通過引用整體并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本文描述的本發(fā)明設(shè)及治療呼吸道疾病，包括囊性纖維化。本文描述的本發(fā)明還 設(shè)及大環(huán)內(nèi)醋類抗生素的吸入制劑。
[0004] 背景和發(fā)明概述 陽〇化]細(xì)菌感染的治療一直是藥物研發(fā)的重要努力方向。對目前可用抗生素的細(xì)菌抗藥 性現(xiàn)象始終存在，因此，需要新的改善的化合物、藥物制劑、治療方法和治療方案。另外，細(xì) 菌感染本身存在于多種組織中，并且在許多情況下，運(yùn)些組織對于成功治療造成了特定挑 戰(zhàn)。例如，需要對呼吸系統(tǒng)的細(xì)菌感染（包括急性和慢性肺和支氣管感染）的新的治療。
[0006] 許多抗生素不能取得有效用于治療和/或預(yù)防急性和慢性肺和支氣管疾病的充 分高的肺濃度。例如，已經(jīng)報(bào)道滲透到支氣管分泌物中的氨基糖巧類很少，大體上僅為峰 值血漿濃度的約12%巧ev.Infect.Dis.，3:67(1981))。另外，已經(jīng)報(bào)道，由于高離子強(qiáng)度 W及二價(jià)陽離子的存在，疲本身抑制氨基糖巧類的生物活性。（AdvancesinPediatric InfectionsDiseases, 8:53 (1993))。疲還含有與氨基糖巧類結(jié)合的粘蛋白糖蛋白和DM。 還報(bào)道，為了克服抑制活性，需要將疲中氨基糖巧類的濃度增加到特定祀病原體如銅綠 假單胞桿菌（Pseudomonasaeruginosa)分離株的最小抑菌濃度的約10倍化Infect. Dis.，148:1069(1983))。
[0007] 還已經(jīng)報(bào)道，囊性纖維化（CF)的治療特別困難，運(yùn)是一種W肺組織的炎癥和 進(jìn)行性破壞為特征的常見的遺傳病。CF患者中肺的衰弱與由于病原菌如流感嗜血桿菌 (H.influenzae)、金黃色葡萄球菌（Staphylococ州Saureaus)和銅綠假單胞桿菌等引起的 慢性支氣管感染而產(chǎn)生的濃疲的累積相關(guān)。幾乎所有患有CF的個(gè)體最終都死于呼吸衰竭。
[0008] 由于某些抗生素如氨基糖巧類很難滲透到疲中W在疲中達(dá)到治療濃度，所W需要 高劑量的腸胃外施用。由于血清含有高氨基糖巧類濃度，運(yùn)樣的劑量方案增加了全身毒性 (包括耳毒性和腎毒性）的風(fēng)險(xiǎn)。靜脈內(nèi)注射還可能增加患者的痛苦，并且需要住院治療， 運(yùn)增加了治療成本并且使患者暴露于潛在的其他感染。應(yīng)理解的是，在感染期間，細(xì)菌可能 主要存在于較小氣道中，例如末端細(xì)支氣管和呼吸性細(xì)支氣管中，并且細(xì)菌可能主要在較 大氣道中繁殖。已經(jīng)報(bào)道當(dāng)通過吸入和其他支氣管內(nèi)途徑施用阿奇霉素時(shí)，咽和肺中的半 衰期太長，導(dǎo)致更高可能性產(chǎn)生抗性。
[0009] 妥布霉素吸入性溶液劑是當(dāng)前唯一經(jīng)批準(zhǔn)用于治療CF患者中的細(xì)菌感染的氣霧 劑抗生素。已經(jīng)報(bào)道W氣霧劑施用妥布霉素降低了潛在的全身毒性。但是，還報(bào)道長期使 用與多抗生素抗性銅綠假單胞桿菌菌株相關(guān)。因此，需要開發(fā)不同的治療，包括用于治療CF 患者中的慢性肺感染的氣霧劑抗生素種類。
[0010] 已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，不同于阿奇霉素，本發(fā)明的含S挫的大環(huán)內(nèi)醋類在咽和肺 中具有最佳的半衰期，其允許治療肺中疾病的效力并且具有低的形成抗性的潛力。還出乎 意料地發(fā)現(xiàn)，本文所述含=挫的大環(huán)內(nèi)醋類可通過吸入施用，包括鼻內(nèi)吸入和經(jīng)口吸入，W 及其他鼻、鼻竇、呼吸道、肺和支氣管途徑。還出乎意料地發(fā)現(xiàn)，本文所述含=挫的大環(huán)內(nèi)醋 類表現(xiàn)出大的分布體積。
[0011] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本文所述大環(huán)內(nèi)醋類可用于治療呼吸道感染（RTI)。已經(jīng)出乎意料的發(fā) 現(xiàn)，在口服施用后，本文所述化合物還取得了出乎意料的高肺水平。因此，本文描述了用于 治療和/或預(yù)防急性和慢性肺和支氣管疾病的方法，其中該方法包括向宿主動(dòng)物施用或共 施用一種或多種本文所述大環(huán)內(nèi)醋類的步驟。大環(huán)內(nèi)醋類可W通過多種途徑施用，包括但 不限于口服、腸胃外、吸入等施用途徑。不受理論的約束，本文相信本文所述大環(huán)內(nèi)醋類的 實(shí)用性至少部分地是由于施用（包括口服施用和腸胃外施用）后出乎意料的高肺組織化合 物水平。還出乎意料地發(fā)現(xiàn)，該化合物不需要通過吸入施用W取得有效的肺水平。
[0012] 還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本文所述大環(huán)內(nèi)醋類可用于治療和/或預(yù)防急性和慢性肺和支氣管 疾病，例如由細(xì)菌引起或加劇的疾病，該細(xì)菌包括發(fā)現(xiàn)于CF患者、慢性支氣管炎和支氣管 擴(kuò)張中的銅綠假單胞桿菌。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本文所述大環(huán)內(nèi)醋類具有強(qiáng)效抗炎活性，因此可用于 治療多種肺和支氣管疾病如CF中的炎癥部分。
[0013] 還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本文所述大環(huán)內(nèi)醋可W與其他抗生素如氨基糖巧類、氣哇諾酬類、氨 曲南、憐霉素等共施用，并且運(yùn)樣的共施用具有意料之外的高效力。不受理論的約束，本文 相信意料之外的高效力可能是由于大環(huán)內(nèi)醋類的一個(gè)或更多個(gè)特性。一個(gè)運(yùn)樣的特性可能 在于，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在共施用時(shí)大環(huán)內(nèi)醋類不括抗其抗生素如已經(jīng)被報(bào)道用于其他抗菌劑的氨 基糖巧類抗生素的活性。另一個(gè)運(yùn)樣的特性可能在于，大環(huán)內(nèi)醋出人意料地對其他抗生素 如氨基糖巧類抗生素的活性具有協(xié)同作用。
[0014] 還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本文所述大環(huán)內(nèi)醋類可用于治療至少部分地由W下細(xì)菌引起的疾 ?。捍竽c桿菌巧scherichia coli)、腸桿菌物種巧nterobacteria species)、克雷伯氏 炎菌化lebsiella pneumoniae)、產(chǎn)酸克雷伯氏菌化.〇巧toca)、奇異變形桿菌（Proteus mir油ilis)、銅綠假單胞桿菌、粘質(zhì)沙雷氏菌（Serratia marcescens)、流感嗜血桿菌 (Haemo地ilus influenzae)、洋蔥伯克霍爾德氏菌度urWiolderia cepacia)、嗜麥芽 糖寡養(yǎng)單抱菌（Stenohophomonas maltophilia)、木糖氧化產(chǎn)堿桿菌（Alcaligenes xylosoxidans)、多重耐藥性銅綠假單胞桿菌。該單環(huán)內(nèi)醋類可W單獨(dú)施用或者與其他抗生 素如氨基糖巧類、氣哇諾酬類、氨曲南、憐霉素等組合施用。
[0015] 本文描述了化合物、組合物、制劑、制備藥物的用途，W及用于治療呼吸道感染 及相關(guān)疾病包括囊性纖維化（CF)，至少部分地由鳥分枝桿菌復(fù)合物（MAC)或人分枝桿菌 (Mycobacteriumhominus，MAH)引起的疾病，患有具HIV、AIDS和/或AIDS相關(guān)疾病的感 染的患者W及其他患有感染的免疫功能低下患者的方法。不受理論的約束，本文相信治療 疾病如CF的效力至少部分地是由于所施用化合物的抗菌和抗炎活性的組合。
[0016] 附圖簡述 陽017] 圖1表明利用與妥布霉素共施用的CEM-101的可實(shí)現(xiàn)水平觀察到了對抗MRSA SA 2230的協(xié)同作用。 陽01引圖2示出了多種大環(huán)內(nèi)醋類對PMA誘導(dǎo)產(chǎn)生MMP9的影響。大環(huán)內(nèi)醋類對U937細(xì) 胞中佛波醇12-肉豆違酸13-醋酸醋（PMA)誘導(dǎo)的MMP9激活的影響。用CEM-101 (10至 100iiM)或紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素或泰利霉素（33至333iiM)預(yù)處理細(xì)胞1小時(shí)，然 后用PMA(50ng/mL)刺激48小時(shí)。48小時(shí)后，收集上清液用于酶譜法。通過明膠酶譜法測 量MMP9酶活性。數(shù)據(jù)相對于標(biāo)準(zhǔn)表示。值表示為CEM-101的四個(gè)實(shí)驗(yàn)W及紅霉素、克拉霉 素、阿奇霉素和泰利霉素各自的S個(gè)實(shí)驗(yàn)的平均值+SEM。##p<0. 01 (相比于未處理對照）， *p<0. 05, **p<0. 019 (相比于僅用PMA處理）。
[0019] 圖3示出了多種大環(huán)內(nèi)醋類對LI^S誘導(dǎo)產(chǎn)生TNFa的影響。大環(huán)內(nèi)醋類對PMA分化 的U937細(xì)胞中脂多糖（LP巧誘導(dǎo)的TNFa釋放的影響。用CEM-101 (10至100yM)或紅霉 素、克拉霉素、阿奇霉素或泰利霉素（33至333iiM)預(yù)處理細(xì)胞1小時(shí)，然后用LPS(l(K)ng/ mL)刺激4小時(shí)。通過化ISA評估LI^S誘導(dǎo)的TNFa釋放。值表示為S個(gè)實(shí)驗(yàn)的平均值 +SEM。##p<0.01 (相比于未處理對照），*p<0.05,**p<0.01 (相比于僅用LPS處理）。
[0020] 圖4示出了多種大環(huán)內(nèi)醋類對LI^S誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-8的影響。大環(huán)內(nèi)醋對PMA分化的 U937細(xì)胞中脂多糖（LP巧誘導(dǎo)的CX化8釋放的影響。用CEM-101 (10至100yM)或紅霉素、 克拉霉素、阿奇霉素或泰利霉素（33至333iiM)預(yù)處理細(xì)胞1小時(shí)，然后用LPS(l(K)ng/mL) 刺激4小時(shí)。通過化ISA評估LI^S誘導(dǎo)的CX化8釋放。值表示為S個(gè)實(shí)驗(yàn)的平均值+SEM。 ##p<0. 01 (相比于未處理對照），*p<0. 05, **p<0. 01 (相比于僅用LPS處理）。 陽〇W 發(fā)明詳述
[0022] 在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物、組合物、制劑和方法包括一種或多種本文所述大環(huán)內(nèi) 醋類。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物、組合物和制劑適于口服施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中， 化合物、組合物和制劑適于腸胃外施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物、組合物和制劑適于 通過吸入施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該方法包括口服施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該方法 包括腸胃外施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該方法包括通過吸入施用。 陽023] 本文出乎意料地發(fā)現(xiàn)，含=挫的酬內(nèi)醋抗生素及其氣代衍生物如CEM-101和相關(guān) 化合物是有效的抗炎劑并且因此有效治療CF。特別地，本文所述含S挫的酬內(nèi)醋抗生素及 其氣代衍生物有效治療CF的細(xì)菌和炎癥方面。
[0024] 本文還發(fā)現(xiàn)，本文所述化合物即使是在長期儲(chǔ)存期間也表現(xiàn)出高溶液穩(wěn)定性。
[0025] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文描述了用于治療包括細(xì)菌和炎癥方面二者的CF的化 合物、組合物和方法。
[0026]W下列舉的非限制性項(xiàng)目進(jìn)一步舉例說明了本文描述的本發(fā)明：
[0027] 1.一種用于治療宿主動(dòng)物中的肺或支氣管疾病的方法，所述方法包括向所述宿主 動(dòng)物施用治療有效量的一種或多種下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟：
[0028]
[0029]其中：
[0030] X是H;并且Y是OR,;其中R7是單糖或二糖或者其衍生物；或者X和Y與所連接的 碳一起形成幾基；
[0031] Z是單糖或二糖或者其衍生物； 陽03引 V是C(0)或C( =NR。），其中R。是徑基或烷氧基；
[0033] W是H、F、C1、Br、I或 0H;
[0034] A是邸2、C(0)、C(0) 0、C(0)畑、S(0) 2、S(0) 2畑或C(0)NHS(0) 2;
[00對B是畑2)。，其中n是0至約10的整數(shù)，或者B是C2-C1。締基或烘基；并且
[0036] C是環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自任選地被取 代；
[0037] 其中所述化合物通過吸入施用到所述患者的支氣管內(nèi)空間。
[0038] 2.用于通過吸入施用的組合物，所述組合物包含一種或多種下式的化合物或其藥 學(xué)上可接受的鹽：
[0039]
[0040] 其中：
[0041] X是H;并且Y是0咕;其中R7是單糖或二糖或者其衍生物；或者X和Y與所連接的 碳一起形成幾基；
[0042]Z是單糖或二糖或者其衍生物； 陽0創(chuàng) V是C(0)或C( =NR。），其中R。是徑基或烷氧基；
[0044] W是H、F、Cl、Br、I或0H;
[0045] A是邸2、C(0)、C(0) 0、C(0)畑、S(0) 2、S(0) 2畑或C(0)NHS(0) 2;
[0046]B是畑2)。，其中n是0至約10的整數(shù)，或者B是C2-C1。締基或烘基；并且
[0047] C是環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自任選地被取 代。
[0048] 3.治療有效量的根據(jù)項(xiàng)目2所述的化合物或組合物的單位劑型，所述單位劑型包 含預(yù)定量的適于吸入施用的所述化合物。
[0049] 4. 一種用于治療宿主動(dòng)物中的肺或支氣管疾病的試劑盒，所述試劑盒包含：治療 有效量的根據(jù)前述項(xiàng)目中任一項(xiàng)所述的化合物或組合物的固體單位劑型，W及被調(diào)整為或 配置為霧化所述藥物制劑并且在口內(nèi)施用后將其遞送到下呼吸道和肺隔室的霧化器，W及 使用說明書。應(yīng)理解的是，所述固體單位劑型可W由干粉吸入器或計(jì)量劑量吸入器施用。
[0050] 5. -種用于治療宿主動(dòng)物中的肺或支氣管疾病的試劑盒，所述試劑盒包含：治療 有效量的根據(jù)前述項(xiàng)目中任一項(xiàng)所述的化合物或組合物的固體單位劑型，W及被調(diào)整為或 配置為霧化所述藥物制劑并且在鼻內(nèi)施用后將其遞送到鼻腔的霧化器，W及使用說明書。 應(yīng)理解的是，所述固體單位劑型可W作由干粉吸入器或計(jì)量劑量吸入器施用。
[0051] 6. -種用于治療宿主動(dòng)物中的肺或支氣管疾病的試劑盒，所述試劑盒包含：治療 有效量的根據(jù)前述項(xiàng)目中任一項(xiàng)所述的化合物或組合物的固體單位劑型，W及分開的稀釋 劑，W及使用說明書，所述使用說明書包含用于使用所述稀釋劑重構(gòu)所述固體單位劑型W 制備能夠被所述宿主動(dòng)物吸入的液體組合物的說明。
[0052] 7.根據(jù)前述項(xiàng)目中任一項(xiàng)所述的試劑盒，其包含容器。
[0053] 8.根據(jù)前述項(xiàng)目中任一項(xiàng)所述的方法、組合物、單位劑型或試劑盒，其中所述組合 物是適于被所述宿主動(dòng)物吸入的干粉。
[0054] 9.根據(jù)前述項(xiàng)目中任一項(xiàng)所述的方法、組合物、單位劑型或試劑盒，其中所述組合 物是適于霧化并且被所述宿主動(dòng)物吸入的溶液。 陽化5] 10.根據(jù)前述項(xiàng)目中任一項(xiàng)所述的方法、組合物、單位劑型或試劑盒，其中遞送化 合物W取得W下肺濃度，例如在上皮內(nèi)襯液巧LF)、疲、內(nèi)襯組織、支氣管灌洗液等中測量的 至少約2yg/mL、至少約4yg/mL、至少約8yg/血或至少約16yg.血。
[0056] 11.根據(jù)前述項(xiàng)目中任一項(xiàng)所述的方法、組合物、單位劑型或試劑盒，其中X和Y與 所連接的碳一起形成幾基。
[0057] 12.根據(jù)前述項(xiàng)目中任一項(xiàng)所述的方法、組合物、單位劑型或試劑盒，其中Z是單 糖。
[0058] 13.根據(jù)前述項(xiàng)目中任一項(xiàng)所述的方法、組合物、單位劑型或試劑盒，其中Z是德 糖胺或其衍生物。
[0059] 14.根據(jù)前述項(xiàng)目中任一項(xiàng)所述的方法、組合物、單位劑型或試劑盒，其中Z是德 糖胺。
[0060] 15.根據(jù)前述項(xiàng)目中任一項(xiàng)所述的方法、組合物、單位劑型或試劑盒，其中V是 C(0)〇
[0061] 16.根據(jù)前述項(xiàng)目中任一項(xiàng)所述的方法、組合物、單位劑型或試劑盒，其中W是H或 F。
[0062] 17.根據(jù)前述項(xiàng)目中任一項(xiàng)所述的方法、組合物、單位劑型或試劑盒，其中W是F。
[0063] 18.根據(jù)前述項(xiàng)目中任一項(xiàng)所述的方法、組合物、單位劑型或試劑盒，其中A是 邸2。
[0064] 19.根據(jù)前述項(xiàng)目中任一項(xiàng)所述的方法、組合物、單位劑型或試劑盒，其中B是 畑2)。。 陽0化]20.根據(jù)前述項(xiàng)目中任一項(xiàng)所述的方法、組合物、單位劑型或試劑盒，其中n是2至 4的整數(shù)
[0066] 21.根據(jù)前述項(xiàng)目中任一項(xiàng)所述的方法、組合物、單位劑型或試劑盒，其中n是3。
[0067] 22.根據(jù)前述項(xiàng)目中任一項(xiàng)所述的方法、組合物、單位劑型或試劑盒，其中C是芳 基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自任選地被取代。
[0068] 23.根據(jù)前述項(xiàng)目中任一項(xiàng)所述的方法、組合物、單位劑型或試劑盒，其中C是芳 基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，其各自是被取代的。
[0069] 24.根據(jù)前述項(xiàng)目中任一項(xiàng)所述的方法、組合物、單位劑型或試劑盒，其中C是芳 基或雜芳基烷基，其各自任選地被取代。