基于介孔氧化硅納米粒子的控釋系統(tǒng)及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于控制釋放領(lǐng)域，具體涉及基于介孔氧化娃納米粒子的控釋系統(tǒng)及其制 備方法。 技術(shù)背景
[0002] 介孔氧化娃材料在藥物傳輸方面的應(yīng)用已獲得廣泛的研究，該材料無(wú)毒，無(wú)生理 活性，孔道結(jié)構(gòu)均勻，比表面積大，能夠保持藥物的結(jié)構(gòu)完整性，通過(guò)表面修飾可W實(shí)現(xiàn) 對(duì)內(nèi)載物的控制釋放等特點(diǎn)使其成為較為理想的藥物運(yùn)輸載體（化em.Soc.Rev. ,2012， 41(7) :2590-2605)。因此，基于介孔氧化娃的藥物傳輸具有廣闊的應(yīng)用空間。
[0003] 介孔氧化娃藥物運(yùn)輸平臺(tái)主要由介孔氧化娃、堵孔劑、敏感響應(yīng)單元H部分組成。 目前已報(bào)道的控制釋放體系中；常見(jiàn)的介孔氧化娃有M41S系列、SBA系列、HMS系列等。堵 孔劑一般分兩大類，一是納米粒子，如金納米粒、量子點(diǎn)、Fe3〇4磁性納米粒子等；二是大分 子、聚合物等，如環(huán)糊精、輪狀化合物，生物大分子（酶）等。而敏感單元響應(yīng)機(jī)理有光照、氧 化還原、pH、極性及可逆競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng)等（Nanoscale, 2009,1(1) :16-39SAdvJuncLMater.， 2007,17(8) =1225-1236)。表面功能化的、孔端口被封閉的介孔氧化娃具有"零提前釋放" 的特性，引起了研究者的廣泛關(guān)注，被稱為有效的刺激響應(yīng)控制釋放系統(tǒng)。
[0004] 水熱法是當(dāng)前介孔氧化娃的主要制備方法，其孔徑大小相對(duì)取決于表面活性劑形 成的膠束尺寸，孔道均勻，結(jié)構(gòu)可調(diào)。MCM-41介孔氧化娃WCTAB(十六烷基H甲基漠化倭） 為模板劑，其孔徑一般小于3nm，粒徑小于200nm。在擴(kuò)孔劑（如H甲基苯）的作用下孔徑 可W達(dá)到6nm，并伴隨粒徑相應(yīng)增加，W維持納米粒子的結(jié)構(gòu)和熱力學(xué)穩(wěn)定性。
[0005] 基于介孔氧化娃的小分子藥物傳輸已經(jīng)有了充分地報(bào)道。生物大分子由于結(jié)構(gòu)不 穩(wěn)定，其活性容易受到環(huán)境因素影響，如溫度，抑等。因此，在生物大分子傳輸領(lǐng)域，如何 保持生物大分子的活性，提高生物利用度與可控釋放是當(dāng)前研究的重點(diǎn)。利用介孔氧化娃 介孔對(duì)生物大分子結(jié)構(gòu)完整性的保護(hù)特點(diǎn)構(gòu)建的生物大分子傳輸系統(tǒng)已有部分報(bào)道。但 是，由于生物大分子具有較大的尺寸，因此需要對(duì)應(yīng)尺寸較大的介孔氧化娃來(lái)滿足裝載的 要求，由此導(dǎo)致的介孔氧化娃的粒徑會(huì)隨孔徑的增大而增力日。然而，該類介孔氧化娃在生物 體內(nèi)應(yīng)用時(shí)不易通過(guò)生物膜，且容易被網(wǎng)狀內(nèi)皮吞瞻系統(tǒng)攝取，藥物生物利用度低。
[0006] 基于大孔徑（此處特指> 5nm)介孔氧化娃（如SBA系列）的藥物或生物大分子 傳輸體系中，當(dāng)前報(bào)道的對(duì)介孔的封堵主要是在介孔氧化娃外圍包裹一層可對(duì)外界刺激響 應(yīng)的功能凝膠或聚合物。在外界底物刺激下，凝膠或聚合物穿透性增加，內(nèi)載物逐漸擴(kuò)散至 周圍環(huán)境中。因此，基于該機(jī)理的藥物或生物大分子傳輸系統(tǒng)的響應(yīng)相對(duì)較慢。而在基于 小孔徑介孔氧化娃（如MCM-41)的藥物傳輸體系中，在實(shí)現(xiàn)無(wú)刺激條件下"零釋放"的前體 下，通過(guò)底物刺激可快速釋放內(nèi)載物。
[0007] 目前，尚未有利用介孔孔徑> 5nm，而尺寸小于350nm，且介孔間相對(duì)獨(dú)立的介孔 氧化娃運(yùn)載系統(tǒng)的報(bào)道，特別是系統(tǒng)地針對(duì)生物大分子的運(yùn)載系統(tǒng)的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明W介孔氧化娃納米粒子為載體，基于苯基測(cè)酸醋與底物間的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合原 理，W與介孔尺寸相對(duì)應(yīng)的表面功能化納米粒子為堵孔劑，設(shè)計(jì)并合成了一類控制釋放系 統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠用于生物大分子如膜島素等的控制釋放。該方法材料合成簡(jiǎn)單，苯基測(cè)酸醋 結(jié)構(gòu)可調(diào)，可W實(shí)現(xiàn)對(duì)不同底物、不同濃度的響應(yīng)。
[0009] 本發(fā)明的目的在于提供一類基于介孔氧化娃納米粒的控制釋放納米粒子或系統(tǒng)， 其由經(jīng)苯基測(cè)酸醋功能化的介孔氧化娃納米粒子與表面功能化的納米粒組裝得到，其基本 設(shè)計(jì)理念如圖1所示。
[0010] 本發(fā)明的另一目的在于提供該基于介孔氧化娃納米粒子的控制釋放納米系統(tǒng)的 制備方法。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明，所述的介孔氧化娃納米粒子的粒徑為90-350nm，同時(shí)介孔尺寸在 5-20皿之間。如圖4和圖5所示。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明，所述的苯基測(cè)酸醋類化合物為含有苯基測(cè)酸結(jié)構(gòu)的化合物與含1，2 或1,3-二居基化合物形成的苯基測(cè)酸醋，其結(jié)構(gòu)如下所示：
[0014] 式中，Di= 0，1，2,3,4 或 5 ;
[0015] 叫=1 或 2 ;
[001引Zi,Z2,Zs和Z4各自獨(dú)立為吸電子基團(tuán)取代基或供電子基團(tuán)取代基，如可W是氨原 子，C1-C6烷基，因素；
[0017]L不存在，或是連接苯環(huán)和Y的接頭基團(tuán)；
[001引X選自氨基、居基、駿基、礙酸基、琉基、帰基、快基、疊氮基、四嗦類結(jié)構(gòu)、因素、阱、 環(huán)氧基、異氯酸醋基、異硫氯酸醋基；和
[001引Y選自氨基、居基、駿基、礙酸基、琉基、帰基、快基、疊氮基、四嗦類結(jié)構(gòu)、因素、阱、 環(huán)氧基、異氯酸醋基和異硫氯酸醋基。
[0020] 上述（1)和似中，Zi,Z2,Z3,Z4和L與苯測(cè)酸醋在苯環(huán)上的相對(duì)位置沒(méi)有限制， 即L可處于苯測(cè)酸醋的間位或?qū)ξ换蜞徫弧?br>[0021] 上述式（1)和（2)中，X和Y可分別與堵孔劑納米粒子上的表面功能基團(tuán)或介孔 氧化娃納米粒子上的娃焼化試劑反應(yīng)；其中之一與堵孔劑納米粒子表面功能基團(tuán)結(jié)合，另 外一個(gè)與娃焼化試劑結(jié)合。如X基團(tuán)若與堵孔劑納米粒子表面功能基團(tuán)結(jié)合，則Y基團(tuán)與 娃焼化試劑結(jié)合。同理，如Y基團(tuán)若與堵孔劑納米粒子表面功能基團(tuán)結(jié)合，則X基團(tuán)必須與 娃焼化試劑結(jié)合。
[0022] 在優(yōu)選的實(shí)施例中，上述式（1)和似中，ni= 1恥=1 ;Zi，Zz,Zs,Za各自獨(dú)立為 氨、因素或C1-C4烷基；L為C1-C6亞甲基或-畑2)D-N化1)-畑2)P-芳基-畑2)q- ;X和Y為 OH或畑2 ;其中，0、P和q各自獨(dú)立為0到6的整數(shù)，Ri為H或C1-C3烷基。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明，介孔內(nèi)可負(fù)載各種可用于治療或診斷疾病的生物大分子，包括但不 限于膜島素單體，膜島素的二聚體、六聚體或其其他聚集形式，改性膜島素，標(biāo)記膜島素或 其他膜島素替代物，W及其他的生物大分子，如抗體藥物，SiRNA,酶，核酸等。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)該系統(tǒng)用作檢測(cè)或診斷時(shí)，介孔內(nèi)可負(fù)載用于檢測(cè)或診斷的小分 子檢測(cè)或診斷試劑，如染料、藥物、指示劑等。此外，介孔內(nèi)負(fù)載物還可W是尺寸小于介孔 尺寸的各種功能性的量子點(diǎn)或納米粒子。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明，所述的堵孔劑為表面功能化的納米尺寸顆粒，其尺寸在3-25nm之 間。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明，所述的堵孔劑的表面功能官能團(tuán)的作用：一是連接堵孔劑納米粒和 苯基測(cè)酸醋，從而有效地封堵介孔；二是降低堵孔劑納米粒表面活性。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明，所述的堵孔劑表面功能基團(tuán)包括但不限于；氨基、居基、駿基、礙酸 基、琉基、帰基、快基、疊氮基、四嗦類結(jié)構(gòu)、因素、阱、環(huán)氧基、異氯酸醋基、異硫氯酸醋基等。 優(yōu)選的表面功能基團(tuán)是駿基。
[0028] 根據(jù)本發(fā)明，所述的表面功能化納米粒子除作為介孔的堵孔劑外，還可W作為造 影劑、光熱治療劑或體內(nèi)某些特殊元素的補(bǔ)充來(lái)源，在裝載內(nèi)載物時(shí)可提供診斷和/或協(xié) 同治療作用等。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明，所述的底物為；單糖類化合物，如葡萄糖，果糖等；寡糖、多糖W及含 鄰苯二酪結(jié)構(gòu)的化合物，如兒茶酪等。
[0030] 本發(fā)明提供的基于介孔氧化娃納米粒子的控制釋放納米粒子或系統(tǒng)的制備方法， 包括W下步驟：
[0031] (al)用苯基測(cè)酸醋處理表面經(jīng)娃焼化試劑功能化的介孔氧化娃納米粒子，進(jìn)行再 次功能化；
[0032] (a2)將步驟（al)所得的介孔氧化娃納米粒子分散在含有功能活性分子的溶劑 中，使所述介孔氧化娃納米粒子裝載所述功能活性分子；和
[0033] (a3)將表面官能化的納米粒子堵孔劑加到步驟姐）的反應(yīng)溶液中，在允許堵孔 劑將介孔堵上的條件下進(jìn)行反應(yīng)，從而得到所述基于介孔氧化娃的納米粒子。
[0034] 根據(jù)本發(fā)明，所述介孔氧化娃納米粒子采用水熱法制備，所述的模板劑為陽(yáng)離子 表面活性劑，優(yōu)選十六烷基H甲基對(duì)甲苯礙酸倭，同時(shí)輔W小分子有機(jī)胺，如H己醇胺。
[0035] 根據(jù)本發(fā)明，所述堵孔劑納米粒的制備采用水熱法制備，如納米氧化鋒實(shí)施例中 所述，原料為鋒鹽（硫酸鋒，醋酸鋒等）與堿（氨氧化鋼，氨氧化鐘，氨氧化裡，硫化鋼，硫化 倭等）在溶劑中加熱制的。所述溶劑包括；甲苯，N，N-二甲基甲醜胺，二氯甲焼，己醇，甲醇， 水，W及基于水溶液的各種緩沖溶液中的一種或它們的混合物。
[0036] 本發(fā)明提供的基于介孔氧化娃納米粒子的控制釋放納米平臺(tái)或系統(tǒng)可W與相應(yīng) 的底物充分接觸，從而達(dá)到控制釋放的目的。該系統(tǒng)具有材料合成簡(jiǎn)單，苯基測(cè)酸醋結(jié)構(gòu)可 調(diào)W實(shí)現(xiàn)對(duì)不同底物不同濃度的響應(yīng)W及對(duì)底物濃度快速響應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)。
[0037] 本發(fā)明還涉及該基于介孔氧化娃納米粒子的控制釋放納米粒子或系統(tǒng)在控制釋 放領(lǐng)域的應(yīng)用。
[0038] 在一【具體實(shí)施方式】中，所述的控制釋放納米粒子或系統(tǒng)的前體包含如下式I、II 或III所示的結(jié)構(gòu)或其任意組合：
[0039]
[0040] 其中，MSN指介孔氧化娃納米粒子。
[0041] 可將該前體與相應(yīng)的功能化納米粒子堵孔劑結(jié)合得到本發(fā)明的控制釋放納米粒 子或系統(tǒng)。
[0042] 在一【具體實(shí)施方式】中，所述控制釋放粒子或系統(tǒng)的載體為介孔氧化娃納米粒子， 經(jīng)表面功能化而具有異氯酸醋基活性基團(tuán)。
[0043] 在一【具體實(shí)施方式】中，所述方法中的苯基測(cè)酸醋用來(lái)與介孔氧化娃表面功能基團(tuán) 結(jié)合，W實(shí)現(xiàn)氧化娃表面的再次功能化。
[0044] 在一【具體實(shí)施方式】中，所述方法中介孔氧化娃表面的苯基測(cè)酸醋用W與堵孔劑納 米粒子表面功能基團(tuán)相結(jié)合。
[0045] 在一【具體實(shí)施方式】中，所述方法中的功能化納米粒子用作堵孔劑，來(lái)抑制介孔孔 道內(nèi)負(fù)載分子如膜島素的釋放。
[0046] 在一【具體實(shí)施方式】中，所述方法中的底物用來(lái)與苯基測(cè)酸醋競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，從而使 堵孔劑納米粒與介孔氧化娃脫離，