測(cè)定儀（Dynamic Vapour Sorption DVS) :SMS DVS-2
[0042] 實(shí)施例1
[0043] 將等摩爾量的普伐他汀鈉與以下CCF分子置于瑪瑙研缽中，向其中加入甲醇或 水，然后進(jìn)行研磨，在研磨的過(guò)程中再不斷補(bǔ)加甲醇或水，研磨30min，取出，置于真空干燥 箱中在60°C干燥，得到普伐他汀鈉藥物共晶。
[0044] CCF分子：氨基酸：組氨酸、賴氨酸、精氨酸、蘇氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蛋氨酸、纈 氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸；脲類：硫脲、尿素；金剛烷衍生物：1-金剛烷胺鹽酸鹽、1-金剛 烷甲酸；其它小分子：糖精、蘋果酸。
[0045] 為證實(shí)共晶化合物的形成，將共晶混合物（GM)和物理混合物（PM，將等摩爾量 的普伐他汀鈉與CCF分子混合即得）進(jìn)行了傅利葉紅外光譜（FT-IR)對(duì)照，主要考察 與-OH，-NH，-C = O對(duì)應(yīng)的伸縮振動(dòng)頻率在2500~3400, 1500~1750cm 1范圍內(nèi)的變化， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)賴氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、尿素、硫脲、金剛烷胺的共晶混合物（GM)和物理混合 物（PM)在以上波長(zhǎng)范圍內(nèi)有較明顯的差異，初步預(yù)示了共晶化合物的形成。
[0046] 為對(duì)以上結(jié)論做進(jìn)一步證實(shí)，還對(duì)以上體系的共晶混合物（GM)和物理混合物 (PM)做了粉末衍射（PXRD)對(duì)照，得到各體系的共晶特征峰如下：
[0047] 普伐他汀鈉/賴氨酸共晶（GM)的的X射線衍射圖譜，以衍射角2 0 ° ±0. 1表示 為 17. 940, 19. 419, 19. 760, 25. 660, 20. 362, 22. 080, 17. 279, 16. 760, 27. 160, 23. 840.
[0048] 普伐他汀鈉/賴氨酸物理混合物（PM)的的X射線衍射圖譜，以衍射角2 0 ° ±0. 1 表示為 17. 160, 20. 000, 18. 040, 11. 800, 8. 680, 10. 161，20. 480, 22. 680, 4. 040, 24. 341.
[0049] 普伐他汀鈉/苯丙氨酸共晶（GM)的的X射線衍射圖譜，以衍射角2 0 ° ±0. 1表 示為 22. 640, 5. 621，20. 519, 17. 780, 16. 498, 17. 298, 18. 300, 19. 481，34. 280, 28. 440.
[0050] 普伐他汀鈉/苯丙氨酸物理混合物（PM)的的X射線衍射圖譜，以衍射角 2 9 ° ±0. 1 表示為 5. 720, 17. 040, 22. 759, 17. 840, 22. 421，19. 980, 16. 700, 16. 220, 18. 61 9, 4. 019.
[0051] 普伐他汀鈉/蘇氨酸共晶（GM)的的X射線衍射圖譜，以衍射角2 0 ° ±0. 1表示 為 20. 580, 22. 770, 16. 440, 29. 559, 21. 641，18. 320, 17. 241，23. 880, 15. 920, 35. 059.
[0052] 普伐他汀鈉/蘇氨酸物理混合物（PM)的的X射線衍射圖譜，以衍射角2 0 ° ±0. 1 表示為 26. 161，17. 160, 13. 159, 12. 999, 16. 080, 19. 900, 3. 959, 28. 641，22. 440, 10. 060.
[0053] 普伐他汀鈉/尿素共晶（GM)的的X射線衍射圖譜，以衍射角2 0 ° ±0. 1表示為 22. 060, 16. 880, 6. 120, 9. 660, 19. 339, 24. 421，3. 540, 29. 140, 35. 341，31. 500.
[0054] 普伐他汀鈉/尿素物理混合物（PM)的的X射線衍射圖譜，以衍射角2 0 ° ±0. 1 表示為 17. 060, 21. 660, 35. 480, 19. 820, 16. 081，22. 299, 11. 640, 10. 000, 3. 900, 7. 199.
[0055] 普伐他汀鈉/硫脲共晶（GM)的的X射線衍射圖譜，以衍射角2 0 °±0.1表示為 19. 600, 20. 580, 17. 180, 17. 779, 28. 720, 28. 201, 18. 780, 25. 299, 18. 301, 22. 563.
[0056] 普伐他汀鈉/硫脲物理混合物（PM)的的X射線衍射圖譜，以衍射角2 0 ° ±0. 1 表示為 19. 899, 23. 220, 17. 100, 17. 280, 16. 199, 16. 001，10. 080, 3. 922, 8. 562, 7. 240.
[0057] 普伐他汀鈉/金剛烷胺共晶（GM)的的X射線衍射圖譜，以衍射角2 0 ° ±0. 1表 示為 15. 200, 31. 599, 18. 780, 17. 400, 20. 740, 45. 300, 9. 800, 12. 380, 17. 860, 19. 860.
[0058] 普伐他汀鈉/金剛烷胺物理混合物（PM)的的X射線衍射圖譜，以衍射角 2 9 ° ±0. 1 表示為 18. 240, 16. 040, 17. 240, 18. 660, 27. 460, 20. 080, 24. 320, 11. 860, 14. 2 20, 21. 560.
[0059] 共晶混合物（GM)的差熱譜圖（DSC)也顯示出與物理混合物（PM)和無(wú)定形普伐 他汀鈉完全不同的熱力學(xué)行為。如普伐他汀鈉/金剛烷胺共晶（GM)只在195. 28°C出現(xiàn)一 個(gè)尖銳的吸熱峰，對(duì)應(yīng)為共晶的熔點(diǎn)，而無(wú)定形的普伐他汀鈉在達(dá)到熔點(diǎn)173. 17°C前，在 96. 46,107. 46°C左右出現(xiàn)較寬的兩個(gè)吸熱峰，143. 13和145. 65°C左右分別出現(xiàn)一個(gè)吸熱 峰和放熱峰。
[0060] 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，以上共晶形成物CCF中，水楊酸、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、龍膽酸、糖 精、1-金剛烷甲酸均形成了低共熔混合物，不適宜制備固體制劑；而賴氨酸、苯丙氨酸、蘇 氨酸、尿素、硫脲、金剛烷胺均形成了特征明顯的共晶化合物。
[0061] 藥物引濕性測(cè)定
[0062] 粉末引濕后可能發(fā)生固相轉(zhuǎn)變，如無(wú)水晶體轉(zhuǎn)變成水合晶體，無(wú)定形轉(zhuǎn)變成晶體 及多晶型轉(zhuǎn)變，繼而可能影響API的體內(nèi)生物利用度。本發(fā)明形成普伐他汀鈉的共晶物的 意義也在于降低其引濕性，為證實(shí)形成共晶前后藥物引濕性的變化，將制備的共晶樣品和 普伐他汀鈉分別置于SMS DVS-2儀器中放置15小時(shí)，調(diào)節(jié)相對(duì)濕度水平為RH20 %~80 %~ 20%，結(jié)果發(fā)現(xiàn)形成共晶前后，藥品的吸濕性能發(fā)生了顯著的變化，如賴氨酸和尿素的共晶 引濕性增加，金剛烷胺鹽酸鹽形成的共晶在70%濕度以下基本不引濕。
[0063]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種普伐他汀鈉的藥物共晶，其特征在于，所述普伐他汀鈉的藥物共晶包括共晶形 成物與活性組分普伐他汀鈉，其中，所述共晶形成物為氨基酸、脲類、金剛烷衍生物或其它 小分子化合物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的普伐他汀鈉的藥物共晶，其特征在于，所述共晶形成物為賴 氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、尿素、硫脲、或金剛烷胺。3. -種制備權(quán)利要求1所述的普伐他汀鈉的藥物共晶的方法，其特征在于，將等摩爾 量的普伐他汀鈉與共晶形成物混合，加入甲醇或水，然后進(jìn)行研磨，在研磨的過(guò)程中再不斷 補(bǔ)加甲醇或水，研磨30min，取出，置于真空干燥箱中在60°C干燥，得到普伐他汀鈉藥物共 晶。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述共晶形成物為賴氨酸、苯丙氨酸、蘇 氨酸、尿素、硫脲、或金剛烷胺。5. 權(quán)利要求1所述的普伐他汀鈉的藥物共晶在制備用于調(diào)脂、減緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn) 程、治療高脂血癥、或家族性高膽固醇血癥的藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明屬于有機(jī)藥物共晶技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種普伐他汀鈉藥物共晶及其制備方法和用途。所述普伐他汀鈉的藥物共晶包括共晶形成物與活性組分普伐他汀鈉，其中，所述共晶形成物為氨基酸、脲類、金剛烷衍生物或其它小分子化合物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)形成共晶前后，藥品的吸濕性能發(fā)生了顯著的變化，如賴氨酸和尿素的共晶引濕性增加，金剛烷胺鹽酸鹽形成的共晶在70％濕度以下基本不引濕。
【IPC分類】C07C69/33, C07C229/26, C07C211/38, C07C273/16, C07C209/86, C07C227/42, C07C335/02, A61P3/06, C07C229/22, C07C229/36, A61P9/10, C07C67/52
【公開號(hào)】CN105175263
【申請(qǐng)?zhí)枴?br>【發(fā)明人】張娜, 武香香, 呂揚(yáng), 何蘭, 楊化新
【申請(qǐng)人】中國(guó)食品藥品檢定研究院
【公開日】2015年12月23日
【申請(qǐng)日】2015年9月28日