一種含二苯乙烯片段的苯基硝酮類化合物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學合成領域，具體涉及一種含二苯乙烯片段的苯基硝酮類化合物的 制備方法。 技術背景
[0002] 在過去的五十年當中，硝酮類化合物引起許多科學家的廣泛關注，這是因 為硝酮能夠方便地用來構建分子骨架，合成天然產物和具有生物活性的化合物、 穩(wěn)定的硝酰基自由基、以及一些具有特殊用途的重要化合物，如自旋捕獲劑。目 前應用最多的自旋捕捉劑主要為硝酮類，其中常用的有5, 5-二甲基-2-吡咯 啉-N-氧化物（5, 5-dimethyl-pyrroline_N-〇xide，DMP0)和苯基叔丁 基硝酮 (phenyl-tertbutylnitrone，PBN)。DMPO常用在生物體系的捕捉劑，但它捕捉過氧化物效 率較低，且不能與ESR聯(lián)用用于細胞內自由基的研究；PBN是另一種應用較為廣泛的捕捉 劑，合成簡便，結構相對穩(wěn)定，對光、氧氣或水蒸汽不敏感；
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[0004] 硝酮類化合物亦可作為中風的化療試劑，近年來研究生物體內或體外的自由基過 程表明，PBN有明顯的藥學活性，如對缺血/再灌流等過程中的氧化損傷，表現(xiàn)出保護治療 效果；此外，敗血中風的動物模型治療實驗表明，PBN可降低內毒素所引起的死亡率。PBN的 衍生物2, 4-二磺酸苯基-N-叔-丁基硝酮，商業(yè)名為NXY-059,是治療大腦缺血引起中風 的候選藥物，已經在臨床上試驗了幾個階段。關于NXY-059在中風治療方面臨床前的研究， Green等人已經提供了大量的有關硝酮的試驗數(shù)據(jù)，跟PBN和S-PBN相比，在體外系統(tǒng)自由 基捕獲方面，NXY-059并不是非常有競爭力的化合物。盡管PBN的抗氧化性比不上Y _維 生素E和丁基化的羥基甲苯，然而作為中風的治療試劑，與PBN相比，NXY-059是非常有效 的。在小白鼠的試驗中，當大腦動脈閉塞兩小時之后，同時要允許局部腦缺血的再灌注，當 使用的劑量在〇. 3mg/kg/hr，NXY-059就能顯示出其有效性。然而PBN的使用在相同劑量時 表現(xiàn)不出神經保護效能。此外，小白鼠的暫時中心缺血試驗中，NXY-059同樣表現(xiàn)出有非常 重要的神經保護活性，在永久中心缺血的小白鼠的試驗中和在靈長類動物中心缺血中也具 有神經保護活性。
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[0006] 硝酸酮類化合物還可作為癌癥的化療試劑，PBN是潛在的抗神經膠質瘤的化療試 劑，它的效能在大腦內的神經膠質瘤模型的實驗中得到了檢驗，核磁共振成像法和核磁共 振血管造影法常用來探測腫瘤形態(tài)，例如腫瘤的非均勻性、大小、體積，還能確定血管瘤的 變化，例如血管再生。PBN的使用既能預防腫瘤還能作為晚期腫瘤的治療試劑。作為預防， 在實驗過程中，給C6白鼠神經膠質瘤細胞進行大腦內注射DME培養(yǎng)基（IO 6ceIVml)之前， 將PBN加入到飲用水中（75mg/kg rat/day，水的攝取速率110-120mg/kg rat/day)連續(xù)使 用5天，結果表明，PBN能夠極大地減緩腫瘤的生長速度，并且能夠使得部分或是全部腫瘤 的消退。作為晚期腫瘤的治療試劑，培養(yǎng)的腫瘤細胞的體積達到50mm 3之后，將PBN加入到 飲用水中使用14天。結果表明，PBN的使用能夠調節(jié)腫瘤的生長，并且使40%的腫瘤消退。
[0007] 在專利CN101898979中我們已經闡述了苯基硝酮類化合物生物活性分析，并給出 化合物制備方法，
[0010] 溴甲基苯甲酸甲酯與亞磷酸三乙酯加熱形成磷酸二乙酯化合物2,后者與3, 5-二 甲氧基苯甲醛在堿性條件下發(fā)生wittig反應，得到二苯乙烯化合物3,3在氫化鋁鋰的作用 下發(fā)生還原反應生成伯醇化合物4,后者在二氧化錳的氧化下制得醛類化合物5, 5與羥胺 甲醇反應得到二苯乙烯片段的苯基硝酮類化合物6。
[0011] 該制備方法的缺點是：工藝繁瑣，使用了危險試劑氫化鋁鋰、醇鈉，易揮發(fā)易燃易 炸的試劑如乙醚，且成本高，收率低，不易實現(xiàn)工業(yè)化生產。

【發(fā)明內容】

[0012] 本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術的缺陷，提供一種新的制備含二苯乙烯片段的 苯基硝酮類化合物的方法。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明所述方法的原料價廉易得，步驟短，收 率高，操作簡便，安全性高，適合工業(yè)化生產。
[0013] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供以下技術方案：
[0014] -種制備含二苯乙烯片段的苯基硝酮類化合物的方法，反應路線如下：
[0016] 包括以下步驟：
[0017] 步驟一，參考專利CN101898979實施例1. 1合成，將溴甲基苯甲酸酯與亞磷酸三乙 酯加入到甲苯中反應，獲得膦酯類化合物2 ;
[0018] 步驟二，使膦酯類化合物2反生Wittig反應（葉立德反應），得到雙烯化合物3 ;
[0019] 步驟三，雙烯化合物3在硼氫化鈣的作用下發(fā)生還原反應，雙烯化合物3的還原中 間體--硼酸酯在次氯酸鈉的水溶液作用下生成醛類化合物5 ;
[0020] 步驟四，主要參考專利CN101898979實施例1. 5合成，將醛類化合物5溶解在甲醇 中，加入羥胺甲醇，在氮氣保護下回流獲得化合物6 ;
[0021] 步驟五，精制純化。
[0022] 根據(jù)反應路線的方法，本發(fā)明合成了以下一些代表性的化合物：
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[0025] 進一步地，本發(fā)明所述制備含二苯乙烯片段的苯基硝酮類化合物的方法包括步 驟：
[0026]步驟一：將溴甲基苯甲酸酯1與亞磷酸三乙酯加入到甲苯中反應，獲得膦脂類化 合物2 ;
[0027]步驟二：膦酯類化合物2低溫下與鋰試劑在有機溶劑A中、堿性條件下反生 Wittig反應，得到雙烯化合物3 ;
[0028] 步驟三：雙烯化合物3與硼氫化鈣在催化劑的作用下還原為硼酸酯，在次氯酸鈉 水溶液作用下生成醛類化合物5;
[0029] 步驟四：將醛類化合物5溶解在甲醇中，加入羥胺甲醇，在氮氣保護下回流獲得化 合物6;
[0030] 步驟五：在一種或多種有機溶劑B中精制純化；
[0031] 進一步地，步驟一參考專利CN101898979實施例1. 1合成，將溴甲基苯甲酸甲酯 l(50g，0. 22mol)與亞磷酸三乙酯（54g，0. 33mol)加入到500mL甲苯中，加熱至105°C回流 24小時，降至室溫，旋轉蒸發(fā)除去甲苯，得到微黃色液體（58g，93% )。
[0032] 步驟二中所述鋰試劑為選自氯化鋰、溴化鋰、碘化鋰的一種或幾種的混合物，優(yōu)選 為氯化鋰。
[0033] 步驟二中所述堿選自脂肪胺、芳香胺或無機堿等，例如選自三乙胺、二乙胺、三丙 胺、丙二胺、苯胺、2-甲基苯胺、對甲氧基苯胺、氫氧化鉀、氫氧化鈣和氫氧化鈉，優(yōu)選為氫氧 化鉀。
[0034] 步驟二中所述膦酯類化合物2與鋰試劑在有機溶劑A中，堿性條件下，再與雙烯化 合物3反應；整個步驟是在常壓下進行；反應中膦酯類化合物與鋰試劑在有機溶劑中與堿 發(fā)生反應，反應溫度為-10~KTC，優(yōu)選0~5°C ;時間為0. 5~2小時，優(yōu)選1小時；混合 液與芳香醛類化合物發(fā)生反應溫度為-10~KTC，優(yōu)選0~5°C ;反應時間為1-3小時，優(yōu) 選2小時；所述的膦酯類化合物2與鋰試劑及化合物3的摩爾比為：2~5 :2~5 :1，優(yōu)選： 2. 4 :2. 4 :1 〇
[0035] 步驟二中所述有機溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、異丙醚、N，N-二甲基 甲酰胺、甲苯、二甲苯、1，4-二氧六環(huán)、1，2-二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種的 混合物，優(yōu)選為N-甲基吡咯烷酮。
[0036] 步驟三中硼氫化鈣與雙烯化合物3在無水四氫呋喃中催化劑的作用下，加熱回 流，雙烯化合物3與硼氫化鈣及催化劑的摩爾比為：1 :1~2 :0. 1~0. 5,優(yōu)選I :1. I :0. 1; 回流溫度70~80°C，優(yōu)選73~76°C;回流反應時間2~6小時，優(yōu)選3小時。
[0037] 步驟三所述催化劑選自1-癸烯、1，5-環(huán)辛二烯、環(huán)己烷，優(yōu)選1，5-環(huán)辛二烯。
[0038] 步驟三中回流反應后降至室溫，用甲醇淬滅，旋干溶劑，剩余物溶解在有機溶劑 中，加入10%次氯酸鈉水溶液及催化量四丁基溴化銨，室溫下反應1~5小時，優(yōu)選2小時。 雙烯化合物3與次氯酸鈉及四丁基溴化銨的摩爾比為1 :1~5 :0. 1~0. 5 ;優(yōu)選I :2. 5 : 〇. 1;所述的有機溶劑為自四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、異丙醚、N，N-二甲基甲酰胺、甲 苯、二甲苯、1，4-二氧六環(huán)、1，2-二氯乙烷、二甲基亞砜中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選為 二氯甲烷。
[0039] 步驟四主要參考專利CN101898979實施例1.5合成，在三頸燒瓶中將化合物 5(10g，0. 0