一種貝達喹啉消旋體的合成新路線及方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及抗結(jié)核新藥貝達喹啉，具體涉及一種貝達喹啉消 旋體的新制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 貝達喹啉（bedaquiline)為一種新型革El向作用于結(jié)核分枝桿菌的ATP合成酶抑制 劑。化學名為（IR, 2 S) -1-( 6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-( 1-萘基） -1-苯基-2-丁醇，分子式：C32H31BrN2O 2，分子量：555. 504,其結(jié)構(gòu)如下。
[0003] 貝達喹啉是由美國強生制藥有限公司研發(fā)，于2012年12月28日經(jīng)美國食品 與藥物管理局批準上市，臨床用于耐藥性結(jié)核病的治療。該藥是40多年以來首個獲準 的用于臨床的新作用機制的抗結(jié)核病藥物，而且也是目前唯一的治療耐多藥結(jié)核病藥物。 結(jié)核分枝桿菌是結(jié)核病的病原菌，在其生存過程中需要自身產(chǎn)生能量以維持細菌的生命， Bedaquiline就是通過祀向作用于結(jié)核分枝桿菌的ATP合成酶，阻止結(jié)核分枝桿菌利用 ATP產(chǎn)生能量而發(fā)揮抗結(jié)核作用。
[0004] 關(guān)于貝達喹啉的合成方法目前報道的主要有以下幾種： 方法一：專利W02004011436報道，以4-溴苯胺與苯丙酰氯為起始原料，反應制得中間 體2,再與三氯氧膦在DMF存在下進行Vilsmeier-Haack甲?；磻缓蟓h(huán)合得到化合物 3, 3與甲醇鈉作用即得中間體4,中間體4與化合物5在正丁基鋰和二異丙基氨基鋰存在下 反應，然后經(jīng)過手性柱色譜純化得到目標產(chǎn)物1。
[0005] 該方法路線雖然較短，但是總收率較低，中間體4和化合物5進行反應需要用到正 丁基鋰，必需在_78°C條件下反應，且無水無氧要求嚴格，反應條件苛刻，反應總收率低，難 以實現(xiàn)工業(yè)化的大生產(chǎn)。
[0006] 方法二：專利WO2006125796以中間體4和化合物5的鹽酸鹽為起始原料，在二異 丙基氨基鋰（LDA)的作用下得到中間體6,然后水解得到1-( 6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基） -4-二甲氨基-2-( 1-萘基）-1-苯基-2-丁醇（7)，為立體異構(gòu)體混合物，7再用聯(lián)萘酚酸 酯進行拆分，得到目標化合物1。
[0007] 該方法，用LDA作堿，必需在-70°C--80°C反應12h_18h，反應條件苛刻，操作繁 瑣，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008]卞法三.,EuropeanJournaloforganicChemistry報道了 認 <6-敎_2 氣喔 啉-3-甲酸（8)通過Horner-Wadsworth-Emmons反應得到E構(gòu)型的4 -不飽和酯（9);
[9] 經(jīng)過二異丁基氫化鋁還原得到化合物（10);再與甲醇鈉反應得到化合物（11);(11)通 過Sharpless不對稱環(huán)氧化反應得到化合物（12)，然后與格式試劑反應得到二醇類化合 物（13) ;(13)經(jīng)用高碘酸鈉氧化后直接與1-萘基溴化鎂反應得到化合物（15) ;(15)用 Dess-Martin試劑氧化，再與酯烯丙基溴化鋅反應得到化合物（17) ;(17)經(jīng)高碘酸鈉/四 氧化鋨氧化得到化合物（18)，（ 18)經(jīng)硼氫化還原得到化合物（19)，（ 19)與對甲苯磺酰氯作 用得到化合物（20)，（ 20)與二甲胺反應得到目標產(chǎn)物1 (通過硅膠色譜柱分離純化)。

[0009] 該合成路線較冗長，總收率低，成本高昂，用到毒性較大的四氧化鋨等貴重金屬， 反應條件苛刻，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0010] 上述貝達喹啉的制備方法，均反應條件苛刻，合成步驟冗長，收率低，成本高，不利 于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的就在于提供一種收率高、操作簡單、適合工業(yè)化的貝達喹啉消旋體 的制備方法。
[0012] 本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：本發(fā)明所述的貝達喹啉消旋體的合成方法，其具體 合成路線為：
本發(fā)明具體操作步驟如下： (1) 3-溴芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉（II)與金屬鎂在有機溶劑中反應制備格氏 試劑化合物，然后將1-萘甲醛（III)滴加入其中，回流反應得到2-(6-溴-2-甲氧基喹 啉-3-基）-1-(萘-1-基）-2-苯基乙醇（中間體IV)。
[0013] (2)中間體（IV)在有機堿存在下發(fā)生swern氧化得到羰基化合物2-(6-溴-2-甲 氧基喹啉-3-基）-1-(萘-1-基）-2-苯基乙酮（V)。
[0014] (3)中間體V與格氏試劑（VI)在有機溶劑中發(fā)生格氏反應得到目標物貝達喹 啉消旋體（I)。
[0015] 其中，起始原料3-溴芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉（II )可以通過購買或參照 TO2007014885中所述方案進行制備。
[0016] 上述所述的貝達喹啉消旋體（I)的制備方法，其中步驟（1)在無水無氧條件下，有 機溶劑中生成格氏試劑，所述無氧環(huán)境為惰性氣體保護，優(yōu)選氮氣保護；所述的有機溶劑為 乙醚、四氫呋喃的一種或多種，優(yōu)選為四氫呋喃；所述的3-溴芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉 (II )與1-萘甲醛（III)的摩爾比為優(yōu)選為1:1.2。
[0017] 上述所述的貝達喹啉消旋體（I)的制備方法，步驟（2)Swern氧化反應得到化合物 (V)，其中所述有機堿為三乙胺，N' N-二異丙基乙胺，N' N-二甲基乙胺，1，2-環(huán)己二胺中 的一種或多種，優(yōu)選為三乙胺；所述的氧化反應溫度控制在_50°C- -78°C，優(yōu)選為_60°C; 所述的中間體（IV) "2-(6_溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-1-(萘-1-基）-2-苯基乙醇"與 草酰氯的摩爾比為I:1-1. 5,優(yōu)選為I:1. 2。
[0018] 上述所述的貝達喹啉消旋體（I)的制備方法，步驟（3)中所述的有機溶劑為乙 醚，四氫呋喃中的一種或多種，優(yōu)選為四氫呋喃；所述的中間體V "2_(6_溴-2-甲氧基喹 啉-3-基）-1-(萘-1-基）-2_苯基乙酮"與格氏試劑（VI) "二甲氨基乙基溴化鎂"的摩 爾比為1:1. 1-1. 5,優(yōu)選為I :1. 2。
[0019] 本發(fā)明有如下有益效果： 本發(fā)明所述的貝達喹啉消旋體的合成方法，反應步驟簡捷，產(chǎn)物分離容易，環(huán)境污染 小，且反應條件溫和易控，設備要求低，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0020] 為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案更加清晰，下面對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進行詳細 的描述。以下實施例只對于用于本發(fā)明進行進一步的說明，不能理解為本發(fā)明保護范圍的 限制，本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容作出一些非本質(zhì)的改進和調(diào)整均屬于本發(fā) 明的保護范圍。
[0021 ] 被實施例中所使用的原料3-芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉購自天津科創(chuàng)有限公司， 1-萘甲醛購自阿拉丁試劑，其余常用試劑為市售產(chǎn)品。
[0022] 實施例1 3_溴芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉（II)的制備
八.在5001111的單頸瓶中加入3-芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉3(^(0.091111〇1)，陬3 16.28 (0. 091mol)，BPO Ig (0.0 (Mmol)和CCl4 200ml，攪拌升溫至78°C回流2h，趁熱過濾除去不 容物，減壓揮干溶劑后，加入200ml DCM溶解固體，用10%的碳酸鈉洗三次，有機層用無水硫 酸鎂干燥，過濾，旋干得到白色固體34g，收率92%，純度99%.
[!^+(6 + :408;? NMR (500 MHz, CDCl3) S 8.13 (d，/= 11.6 Hz, 2H)，7.90 (d，/ =4. 5 Hz, 2H)，7.41-7.29 (m，4H)，7.28 (s，1H)，6.36 (s，1H)，4.10 (s，3H)。 B?在1000ml的單頸瓶中加入3-芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉50g(0.152mol)，NBS 27g (0? 152mol)，BP0 2.0g (0.00811101)，0：14 4001111，攪拌升溫至781：回流211，趁熱過濾除去不 容物，減壓揮干溶劑后，加入500mlDCM溶解固體，用10%的碳酸鈉洗三次，有機層用無水硫 酸鎂干燥，過濾，旋干得到白色固體55.6g，收率：90%，純度98%。
[0023] 實施例2 (6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-1-(萘-1-基）-2-苯基乙醇(IV)的制備
A.向干燥的250ml的三頸瓶中，加入鎂粉2. 5g (0. 104mol)，加入適量干燥乙醚覆蓋鎂 粉，緩慢滴加溶于100mL干燥乙醚的3-溴芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉15g (0? 037mol )，可 加入幾滴1，2-二溴乙烷引發(fā)反應，保持反應體系微沸至滴加完畢后，保溫回流反應Ih ;緩 慢滴加1-萘甲醛6. 3g(0. 040mol )，滴加完畢后繼續(xù)保溫回流反應lh。降溫至0°C，滴加飽 和氯化銨100ml，調(diào)pH至6,過濾除去不容物，用二氯甲烷萃取，合并有機層，用飽和食鹽水 洗滌，加入無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓揮干溶劑得到類白色的固體14. 5g，收率：81%純度 98%.
[M+H] + :485!1HNMR(500MHz,CDCl3)S8.02 -7.85 (m，6H)，7.74 (dt，/= 7.5， 1.5Hz, 1H), 7.53 (td, / = 7. 5, 1.5Hz, 1H), 7.36 -6.99 (m, 7H), 6.89 (dd,J= 7.5, 1.4Hz, 1H), 5.38 (d, / = 2. 5Hz, 1H), 4.44 (d, / = 2. 4Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.17 (s, 1H)。
[0024]B?向干燥的500ml的三頸瓶中，加入鎂粉4g(0? 165mol)，加入適量干燥THF鎂 粉，滴加溶于200ml干燥THF的3-溴芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉20g(0? 049mol)，保持反 應體系微沸至滴加完畢后，保溫回流反應Ih;緩慢滴加1-萘甲醛11. 2g(0. 0735mol)，滴 加完畢后繼續(xù)回流反應lh。降溫冷卻至0°C，滴加飽和氯化銨150ml，調(diào)pH至6,過濾除去 不容物，用二氯甲烷萃取，合并有機層，有機成用飽和食鹽水洗滌，加入無水硫酸鎂干燥，過 濾，減壓揮干溶劑得到類白色的固體18. 9g，收率：80%純度95%。
[0025] 實施例3 2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-1-(萘-1-基）-2-苯基乙酮（V)的制備