一種高收率制備鹽酸金剛烷胺的工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種高收率制備鹽酸金剛烷胺的工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 感冒是困擾人們的最常見的疾病之一，也是世界上最著名的不治之癥之一。到目 前為止，人類還無法完全阻止感冒的發(fā)病和傳染。在各種疾病中，感冒是最常見的多發(fā)病。 與此對應(yīng)的是，感冒藥的服用者也最多，他們構(gòu)成了規(guī)模巨大的感冒藥市場。感冒藥市場是 中國0TC藥品競爭最為激烈的領(lǐng)域。據(jù)統(tǒng)計，2003年中國0TC藥品消費總額約300億元，而感 冒藥占近15 %的份額，年消費額約40億元，而且年增長速度在20 %以上。誘人的市場空間吸 引眾多醫(yī)藥企業(yè)紛紛涉足，爭搶市場蛋糕。目前我國6000多家制藥企業(yè)中，有1000多家在生 產(chǎn)不同種類的感冒藥，激烈的市場競爭使各感冒藥生產(chǎn)企業(yè)在廣告方面不惜投入重金，促 銷手段也多種多樣，被消費者所熟知的感冒藥品種至少有二三十種。但調(diào)查顯示，占據(jù)著感 冒藥市場絕大部分份額的只是感康、泰諾、日夜百服濘、新康泰克、白加黑等幾個品牌，而且 這幾個品牌的銷量以較大的優(yōu)勢領(lǐng)先于其它品牌。
[0003] 國內(nèi)金剛烷胺原料藥主要用于復(fù)方抗感冒制劑，約占總量的77%，由于供應(yīng)出口 量統(tǒng)計不全，實際出口量約30噸。金剛烷胺單方制劑產(chǎn)量較穩(wěn)定，年消耗金剛烷胺原料10噸 左右。金剛烷胺獸用藥市場呈逐年增長趨勢。
[0004]傳統(tǒng)制備金剛烷胺采取先溴代再氨化，或者先硝化再還原的路線，反應(yīng)式如下：
[0006] 溴化路線所用原料通常是通過過量的溴制備的，不僅價格較貴，腐蝕性也較強(qiáng)而 且難以回收，導(dǎo)致污染嚴(yán)重。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)缺陷，而提供一種高收率制備鹽酸金 剛烷胺的工藝。
[0008] 為實現(xiàn)本發(fā)明的目的所采用的技術(shù)方案是：一種高收率制備鹽酸金剛烷胺的工 藝，其特征在于包括以下步驟：
[0009] (1)制備1-乙酰氨基金剛烷；
[0010] ①以金剛烷的質(zhì)量份數(shù)為1作為基準(zhǔn)物，按照以下質(zhì)量份數(shù)比準(zhǔn)備各組分：1-20份 的發(fā)煙硫酸、0.1-10份的乙腈、1-20份的二氯甲烷、1-20份的水、1-10份的堿水;所述堿水的 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2 %;
[0011] ②將第一個反應(yīng)釜提前預(yù)冷，逐步加入發(fā)煙硫酸，攪拌10分鐘，在_5°C下分批加入 四分之三的金剛烷，加料過程中溫度不能超過o°c，加完后持續(xù)攪拌半小時；
[0012] ③-5°c下，滴加乙腈，滴加過程中溫度不能超過0°C ;滴完持續(xù)攪拌半小時，緩慢升 溫至35°C，保溫反應(yīng)3小時；
[0013] ④當(dāng)反應(yīng)液變澄清后緩慢加入剩余四分之一的金剛烷;加料過程中保持溫度不上 升，加完后再攬摔3小時；
[0014] ⑤在第二個反應(yīng)釜中加入水，并降溫至0°C以下;滴加步驟(4)中得到的反應(yīng)液，控 制溫度不能超過l〇°C，滴加完再持續(xù)攪拌半小時；
[0015] ⑥在第二個反應(yīng)釜中加入三分之二質(zhì)量的二氯甲烷，并升溫至20°C，持續(xù)攪拌半 小時，靜置半小時出現(xiàn)分層，將位于下層的二氯甲烷抽出引入第三個反應(yīng)釜；
[0016] ⑦在第二個反應(yīng)釜中加入剩余的三分之一質(zhì)量的二氯甲烷，持續(xù)攪拌半小時，靜 置半小時出現(xiàn)分層，將位于下層的二氯甲烷抽出引入第三個反應(yīng)釜;在第三個反應(yīng)釜中加 入堿水，使其pH值為10,分出二氯甲烷層，減壓蒸餾二氯甲烷，得產(chǎn)品1-乙酰氨基金剛烷。
[0017] (2)制備鹽酸金剛烷胺；
[0018] ①以步驟（1)制備的1-乙酰氨基金剛烷質(zhì)量份數(shù)為1作為基準(zhǔn)物;將0.5-5份的氫 氧化鈉加入1-10份的水中，攪拌溶解，再加入0.001-0.01份的四丁基溴化銨，將其倒入高壓 釜中；再將5-50份的乙二醇倒入高壓釜;持續(xù)攪拌下并加入1份的1-乙?；饎偼?持續(xù)攪 拌使大部分溶解;高壓釜逐漸升溫至190°C;
[0019] ②從190°C時開始計時，反應(yīng)12小時后停加熱，繼續(xù)攪拌，溫度降至40°C使，放氣， 取出反應(yīng)液；
[0020] ③在反應(yīng)液中加入0.5-5份質(zhì)量分?jǐn)?shù)為36 %的鹽酸，調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值為4;減壓 蒸餾乙二醇，導(dǎo)熱油加熱后通過真空油栗減壓；高壓釜中抽入質(zhì)量份數(shù)為0.25%的氫氧化 鈉堿水，攪拌旋轉(zhuǎn);再抽入1-10份的乙酸丁酯，60°C加熱旋轉(zhuǎn)；
[0021 ]④反應(yīng)液澄清后降溫，倒入球形反應(yīng)釜，分液得到乙酸丁酯層和水層;其中，水層 用1-10份的乙酸丁酯萃取，攪拌分液后得到乙酸丁酯層，合并兩次的乙酸丁酯，攪拌下再加 入pH值為4的鹽酸，充分?jǐn)嚢韬?，分出水?對水層進(jìn)行減壓蒸餾后得到鹽酸金剛烷胺。
[0022]優(yōu)選的，一種高收率制備鹽酸金剛烷胺的工藝，其特征在于包括以下步驟：
[0023] (1)制備1-乙酰氨基金剛烷；
[0024] ①以金剛烷的質(zhì)量份數(shù)為1作為基準(zhǔn)物，按照以下質(zhì)量份數(shù)比準(zhǔn)備各組分:5份的 發(fā)煙硫酸、0.5份的乙腈、7份的二氯甲烷、12份的水、3份的堿水;所述堿水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 2% ；
[0025] ②將第一個反應(yīng)釜提前預(yù)冷，逐步加入發(fā)煙硫酸，攪拌10分鐘，在-5°C下分批加入 四分之三的金剛烷，加料過程中溫度不能超過〇°C，加完后持續(xù)攪拌半小時；
[0026]③_5°C下，滴加乙腈，滴加過程中溫度不能超過0°C;滴完持續(xù)攪拌半小時，緩慢升 溫至35°C，保溫反應(yīng)3小時；
[0027] ④當(dāng)反應(yīng)液變澄清后緩慢加入剩余四分之一的金剛烷;加料過程中保持溫度不上 升，加完后再攬摔3小時；
[0028] ⑤在第二個反應(yīng)釜中加入水，并降溫至0°C以下;滴加步驟(4)中得到的反應(yīng)液，控 制溫度不能超過l〇°C，滴加完再持續(xù)攪拌半小時；
[0029]⑥在第二個反應(yīng)釜中加入三分之二質(zhì)量的二氯甲烷，并升溫至20°C，持續(xù)攪拌半 小時，靜置半小時出現(xiàn)分層，將位于下層的二氯甲烷抽出引入第三個反應(yīng)釜；
[0030] ⑦在第二個反應(yīng)釜中加入剩余的三分之一質(zhì)量的二氯甲烷，持續(xù)攪拌半小時，靜 置半小時出現(xiàn)分層，將位于下層的二氯甲烷抽出引入第三個反應(yīng)釜;在第三個反應(yīng)釜中加 入堿水，使其pH值為10,分出二氯甲烷層，減壓蒸餾二氯甲烷，得產(chǎn)品1-乙酰氨基金剛烷。
[0031] (2)制備鹽酸金剛烷胺；
[0032] ①以步驟（1)制備的1 -乙酰氨基金剛烷質(zhì)量份數(shù)為1作為基準(zhǔn)物;將1份的氫氧化 鈉加入2份的水中，攪拌溶解，再加入0.01份的四丁基溴化銨，將其倒入高壓釜中；再將10份 的乙二醇倒入高壓釜;持續(xù)攪拌下并加入1份的1-乙?；饎偼?持續(xù)攪拌使大部分溶解； 高壓釜逐漸升溫至190°c;
[0033] ②從190°C時開始計時，反應(yīng)12小時后停加熱，繼續(xù)攪拌，溫度降至40°C使，放氣， 取出反應(yīng)液；
[0034]③在反應(yīng)液中加入0.8質(zhì)量分?jǐn)?shù)為36%的鹽酸，調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值為4;減壓蒸餾 乙二醇，導(dǎo)熱油加熱后通過真空油栗減壓；高壓釜中抽入質(zhì)量份數(shù)為0.25 %的氫氧化鈉堿 水，攪拌旋轉(zhuǎn);再抽入2份的乙酸丁酯，60°C加熱旋轉(zhuǎn)；
[0035]④反應(yīng)液澄清后降溫，倒入球形反應(yīng)釜，分液得到乙酸丁酯層和水層；其中，水層 用1份的乙酸丁酯萃取，攪拌分液后得到乙酸丁酯層，合并兩次的乙酸丁酯，攪拌下再加入 pH值為4的鹽酸，充分?jǐn)嚢韬螅殖鏊畬?對水層進(jìn)行減壓蒸餾后得到鹽酸金剛烷胺。
[0036] 本發(fā)明還提供了一種通過鹽酸金剛烷胺制備金剛烷胺游離胺的工藝，其特征在于 按照如下操作:在反應(yīng)釜中先后加入質(zhì)量比為1:4的水和鹽酸金剛烷胺，攪拌均勻后，用氫 氧化鈉或碳酸鈉調(diào)節(jié)其pH值為10;析出固體后，繼續(xù)攪拌0.5h，過濾水洗，干燥，得到金剛烷 胺游離胺純品。
[0037] 上述鹽酸金剛烷胺的制備方法中，在每次的結(jié)晶母液和萃取殘渣中會產(chǎn)生大量的 胺化廢料，其中殘留有鹽酸金剛烷胺。為了實現(xiàn)廢物再次利用，減少化學(xué)物質(zhì)排放，本發(fā)明 還提供了一種多次調(diào)節(jié)PH、去除鹽酸金剛烷胺尾料及廢料中雜質(zhì)得到金剛烷胺游離胺純品 的方法，其特征在于按照如下操作:在反應(yīng)釜加入水510L，胺化廢料186Kg，加入23.6L飽和 氫氧化鈉，夾套通蒸汽煮沸2~3小時，期間維持pH為9~10;再緩慢加入鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3~ 4,直接過濾，去掉殘渣，得到的母液再用堿液(氫氧化鈉)調(diào)節(jié)PH值為10,析出固體后，過濾 水洗，干燥，得到金剛烷胺純品。
[0038] 本發(fā)明還提供了一種由金剛烷胺游離胺成鹽、脫色、結(jié)晶，直接得到各種酸的金剛 烷胺鹽純品的方法，其特征在于按照如下操作:將金剛烷胺加入5倍量水中，使用目標(biāo)酸調(diào) 節(jié)pH到4，過濾;得到的濾液加活性炭脫色，再次過濾;將過濾后得到的過濾液濃縮至粥狀， 冷卻至0~10°C，過濾干燥，即得到目標(biāo)酸的金剛烷胺鹽。
[0039]所述目標(biāo)酸為有機(jī)酸和無機(jī)酸。
[0040] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：
[0041] (1)在制備1-乙酰氨基金剛烷時，使用環(huán)境友好、對人體傷害小、控制簡單而且控 制標(biāo)準(zhǔn)相對寬松的濃酸類，來替代傳統(tǒng)工藝使用的鹵素(溴）；
[0042] (2)經(jīng)過多次試驗，得到科學(xué)的投料和后處理比例，較傳統(tǒng)工藝制備1-乙酰氨基金 剛烷，能提高收率;尤其是將金剛烷分批加入，將接近1/4的金剛烷在溫度接近室溫后加入， 能更好的控制反應(yīng)進(jìn)程，最大限度的利用酸和乙腈，提高金剛烷的投料比例，增加了單位產(chǎn) 量；
[0043] (3)制備鹽酸金剛烷胺時，使用相轉(zhuǎn)移催化劑促進(jìn)反應(yīng)的效果，通過篩選后選用的 溶劑體系能將反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和收率提高；
[0044] (4)本發(fā)明提供制備鹽酸金剛烷胺的工藝中，能夠在一個反應(yīng)釜中制得鹽酸金剛 烷胺，簡化了操作步驟，降低成本、能耗和環(huán)境污染。
【具體實施方式】
[0045]以下結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體 實施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
[0046] 實施例：
[0047] -種高收率制備鹽酸金剛烷胺的工藝，包括以下步驟：
[0048] (1)制備1-乙酰氨基金剛烷；
[0049]①準(zhǔn)備各原料；
[0050]