一種藥物緩釋水凝膠載體及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)用材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種藥物緩釋水凝膠載體及其制備方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]近年來(lái)，可再生木質(zhì)纖維素類(lèi)生物質(zhì)資源的開(kāi)發(fā)和利用得到了人們的極大重視和關(guān)注，被認(rèn)為是解決石化資源日益枯竭和環(huán)境問(wèn)題的有效途徑。半纖維素是農(nóng)林生物質(zhì)的主要組分之一，其含量?jī)H次于纖維素，是地球上最豐富、最廉價(jià)的可再生資源之一。木聚糖是半纖維素主要的結(jié)構(gòu)形式，主要存在于闊葉木和禾本科植物中。據(jù)報(bào)道，木聚糖類(lèi)半纖維素不僅具有生物可降解性，相容性等特點(diǎn)，還能對(duì)細(xì)胞突變產(chǎn)生抑制，具有解毒、消炎、促進(jìn)有絲分裂活性、抗癌等作用。尤其讓人感興趣的是，木聚糖在人體的胃和小腸中具有化學(xué)穩(wěn)定性，不發(fā)生降解，這一特性使得木聚糖非常適合作為腸道靶向藥物載體，能有效提高藥物療效和減少藥物的副作用，實(shí)現(xiàn)病區(qū)的集中釋放。低木聚糖還能夠通過(guò)選擇性增殖腸道內(nèi)的有益菌、抑制有害菌而調(diào)節(jié)人和動(dòng)物的胃、腸功能，糾正和治療因微生態(tài)失調(diào)而產(chǎn)生的相關(guān)性疾病。木聚糖本身具有一定的凝膠性，是制備智能水凝膠的良好的原料。木聚糖的特殊理化性能使其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域擁有巨大的應(yīng)用前景。
[0003]環(huán)境敏感性水凝膠又被稱(chēng)為智能水凝膠，是指自身能感知外界環(huán)境(如溫度、pH值、光、電、壓力等)微小變化或刺激，并產(chǎn)生相應(yīng)物理結(jié)構(gòu)和化學(xué)性質(zhì)變化的一類(lèi)高分子水凝膠。這種環(huán)境刺激響應(yīng)的特性使之成為新型功能材料研究的熱點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于細(xì)胞培養(yǎng)、組織工程、藥物控制釋放等生物醫(yī)藥領(lǐng)域。這其中，溫度和pH響應(yīng)的水凝膠因其易操作，可控性強(qiáng)，應(yīng)用廣等特點(diǎn)成為智能水凝膠研究的熱點(diǎn)方向。N-異丙基丙烯酰胺水凝膠因其低臨界溶解溫度(LCST，33°C)接近人體溫度而成為最廣泛研究的溫敏性水凝膠。丙烯酸是一種重要的功能單體，將丙烯酸引入至聚合物中并交聯(lián)成網(wǎng)絡(luò)狀水凝膠可賦予水凝膠大量的羧基，不僅使水凝膠具有較高的吸水性，大量羧基的存在使水凝膠對(duì)酸堿度、鹽等各種外部環(huán)境變化產(chǎn)生相應(yīng)的刺激響應(yīng)，如人體不同部位:胃、腸道和血管的PH值各不相同，因此，這種水凝膠可以實(shí)現(xiàn)人體藥物靶向控制釋放。而對(duì)于藥物緩釋等生物醫(yī)藥類(lèi)的應(yīng)用領(lǐng)域，天然高分子(纖維素，殼聚糖，淀粉等)引入智能水凝膠提高其生物相容性，降解性的特質(zhì)引起了科研工作者們廣泛的興趣。到目前為止，關(guān)于木聚糖類(lèi)型的半纖維素制備高效藥物緩釋水凝膠載體及其應(yīng)用的報(bào)道十分有限。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]基于以上現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的首要目的在于提供一種藥物緩釋水凝膠載體的制備方法。
[0005]本發(fā)明的另一目的在于提供一種通過(guò)上述方法制備得到的藥物緩釋水凝膠載體。
[0006]本發(fā)明的再一目的在于提供上述藥物緩釋水凝膠載體在制備藥物緩釋劑中的應(yīng)用。
[0007]本發(fā)明目的通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):
[0008]—種藥物緩釋水凝膠載體的制備方法，包括以下制備步驟:
[0009]將木聚糖用熱水溶解，得到木聚糖溶液;往木聚糖溶液中加入N-異丙基丙烯酰胺和丙烯酸，再加入交聯(lián)劑，通氮除氧后，加入光引發(fā)劑混合均勻，然后在室溫下紫外照射反應(yīng)，再于室溫下封閉放置反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)洗滌、潤(rùn)脹、切片、干燥，得到所述藥物緩釋水凝膠載體。
[0010]優(yōu)選的，所述的熱水溶解是指將木聚糖加入溫度為60?90°C的熱水中，攪拌溶解15?40mino
[0011 ]優(yōu)選的，所述木聚糖溶液的質(zhì)量濃度為4%?6%。
[0012]優(yōu)選的，所述的交聯(lián)劑為N，N’_亞甲基雙丙烯酰胺;所述的光引發(fā)劑為安息香二甲醚。
[0013]優(yōu)選的，所述N-異丙基丙烯酰胺的用量為木聚糖質(zhì)量的4%?16%;所述丙烯酸與木聚糖的質(zhì)量比為(6?12):1;所述交聯(lián)劑的用量為木聚糖質(zhì)量的6%?16%;所述光弓I發(fā)劑的用量為木聚糖質(zhì)量的5%。
[0014]優(yōu)選地，所述光引發(fā)劑在加入木聚糖溶液前，先用N-甲基吡咯烷酮(NMP)進(jìn)行溶解成質(zhì)量濃度為2.5 %的光引發(fā)劑溶液。
[0015]優(yōu)選的，所述通氮除氧是指通氮?dú)夤呐?0?30min。
[0016]優(yōu)選的，所述的紫外照射反應(yīng)是指在波長(zhǎng)為365nm、功率為400W的紫外輻射下反應(yīng)
4 ?8h0
[0017]優(yōu)選的，所述封閉放置反應(yīng)的時(shí)間為8?20h。
[0018]優(yōu)選的，所述的洗滌和潤(rùn)脹是指用水洗滌和潤(rùn)脹;所述的干燥是指真空干燥、普通冷凍干燥或液氮冷凍干燥。
[0019]—種藥物緩釋水凝膠載體，通過(guò)以上方法制備得到。
[0020]上述藥物緩釋水凝膠載體在制備藥物緩釋劑中的應(yīng)用，具體應(yīng)用過(guò)程如下:將藥物溶于乙醇中，配制得到藥物-乙醇溶液，將所述藥物緩釋水凝膠載體浸漬于藥物-乙醇溶液中，密封，置于暗處放置20?28h，取出，置于真空干燥箱中干燥，得到具有緩釋效果的藥物緩釋劑。
[0021]優(yōu)選的，所述藥物為乙酰水楊酸;所述藥物-乙醇溶液的質(zhì)量濃度為8?15%;所述真空箱中干燥的溫度為40?60°C，干燥時(shí)間為20?28h。
[0022]所得的具有緩釋效果的藥物水凝膠載體在腸胃環(huán)境中可緩慢釋放藥物。
[0023]本發(fā)明的制備方法及所得到的產(chǎn)物具有如下優(yōu)點(diǎn)及有益效果:
[0024](I)本發(fā)明所述制備方法使用的原料為生物質(zhì)，因木聚糖本身具有可生物降解、生物相容性以及特殊的理化性能，是制備醫(yī)用水凝膠理想的原料，本發(fā)明能夠擴(kuò)大木聚糖類(lèi)型半纖維素的工業(yè)應(yīng)用，為半纖維素的高值化利用提供重要的有效途徑；
[0025](2)本發(fā)明制備的高效藥物緩釋水凝膠載體對(duì)溫度和pH有良好的刺激響應(yīng)，對(duì)藥物具有良好的藥物緩釋行為，在腸道中藥物緩釋效率達(dá)90% ;
[0026](3)本發(fā)明所述制備方法操作簡(jiǎn)單，容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，具有環(huán)境友好性。
【附圖說(shuō)明】
[0027]圖1為本發(fā)明實(shí)施例1(a)、實(shí)施例2(b)和實(shí)施例3(c)所得高效藥物緩釋水凝膠載體的SEM圖；
[0028]圖2為本發(fā)明實(shí)施例1(a)、實(shí)施例2(b)和實(shí)施例3(c)所得高效藥物緩釋水凝膠載體的DSC圖；
[0029]圖3為實(shí)施例3所得具有緩釋效果的藥物水凝膠制劑在pH為7.4模擬腸液和pH為I.5模擬的胃液生理液環(huán)境下的藥物緩釋圖。
【具體實(shí)施方式】
[0030]下面結(jié)合實(shí)施例及附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。
[0031]實(shí)施例1
[0032]本實(shí)施例的一種高效藥物緩釋水凝膠載體，其制備步驟如下:
[0033]稱(chēng)取3.(^木聚糖(”1&11)置于三口燒瓶中，加入751^去離子水在70°(:加熱151^11并攪拌使其完全溶解;降溫至50°C，然后分別加入0.48g的N-異丙基丙烯酰胺(NIPA)、36g丙烯酸(AA)和0.48g N，N7 -亞甲基雙丙烯酰胺(MBA)，用氮?dú)夤呐?min，以除去溶液中的溶解氧和瓶?jī)?nèi)空氣;然后加入光引發(fā)劑安息香二甲醚0.15g(先將安息香二甲醚0.15g溶于N-甲基吡咯烷酮中，質(zhì)量濃度為2.5%)；混合液均勻后，降至室溫，倒入石英皿并置于紫外輻射反應(yīng)器中，設(shè)定照射條件為:波長(zhǎng)為365nm、功率為400W，室溫下照射4h ；達(dá)到反應(yīng)時(shí)間后在室溫下封閉放置Sh，使其充分聚合和交聯(lián);反應(yīng)完成后，將所得的水凝膠取出用過(guò)量去離子水洗滌以除去水凝膠中殘余的反應(yīng)試劑，平衡潤(rùn)脹后真空干燥，即得所述高效藥物緩釋木聚糖水凝膠載體。
[0034]對(duì)本實(shí)施例所得的高效藥物緩釋木聚糖水凝膠載體進(jìn)行掃描電鏡分析，所得的干燥水凝膠的SEM圖如圖1 (a)所示。
[0035]對(duì)所得的高效藥物緩釋木聚糖水凝膠載體進(jìn)行熱分析，所得熱分析圖譜(DSC圖)如圖2(a)所示，從水凝膠對(duì)溫度在10?60°C的熱分析曲線可以看出，所得高效藥物緩釋水凝膠載體在33.2°C出現(xiàn)一個(gè)細(xì)而尖銳的吸收峰，說(shuō)明了在33.2°C發(fā)生了相轉(zhuǎn)變。
[0036]將所得的高效藥物緩釋木聚糖水凝膠載體用于藥物包載及緩釋?zhuān)唧w步驟為:配制質(zhì)量濃度為15%的乙酰水楊酸-乙醇溶液;將所得高效藥物緩釋水凝膠載體均勻切片，再真空干燥24小時(shí)，然后浸漬于乙酰水楊酸-乙醇溶液，密封，置于暗處放置28h，取出，放于室溫下真空干燥箱中干燥28h，得到具有緩釋效果的藥物水凝膠制劑。
[0037]將所得具有緩釋效果的藥物水凝膠制劑置于模擬人體胃液(pH為1.5)和腸液(pH為7.4)不同的生理環(huán)境中，水平震蕩(50r/min)，每隔I小時(shí)取5ml溶液，并取相同量的緩沖液放回其中以維持總的溶液體積不變。緩沖液要現(xiàn)配現(xiàn)用。通過(guò)紫外分光光度計(jì)法測(cè)定介質(zhì)中藥物的濃度。
[0038]根據(jù)下式計(jì)算藥物緩釋率:
[0039]藥物緩釋率(% ) =fft/ffo X 100% (Wt為t小時(shí)后水凝膠中藥物質(zhì)量g，Wo為水凝膠中總的藥物包載量g)。
[0040]經(jīng)過(guò)分析計(jì)算，本實(shí)施例所得高效藥物緩釋木聚糖水凝膠載體的低臨界溶解溫度(LCST)為33.2 °C ;藥物乙酰水楊酸在模擬腸液中7h藥物緩釋