一種包載丁丙諾啡的peg-plga緩釋微球及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種緩釋微球及其制備方法，具體涉及一種包載丁丙諾啡的PEG-PLGA緩釋微球及其制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]目前，癌癥作為一種高發(fā)性及難治愈性疾病，逐漸成為人類因病死亡的主要原因之一。癌癥患者在忍受癌癥治療產(chǎn)生的不適之外，還要承受癌性疼痛帶來的痛苦。因此，在癌癥治療中，選擇合適的藥物及方式減少病人的癌性疼痛十分重要。目前，在緩節(jié)癌性疼痛的藥物中，非麻藥性鹽酸丁丙諾啡或丁丙諾啡在這一領(lǐng)域應(yīng)用十分廣泛，市場(chǎng)上的制劑有注射劑，舌下含片等。但是由于這些制劑在體內(nèi)代謝較快，藥效持續(xù)時(shí)間短暫，因此用藥頻繁，對(duì)接受治療而且飽受病痛折磨的病人或術(shù)后疼痛的病人的耐受性差。因此開發(fā)合適的制劑以提高丁丙諾啡的緩釋效果，延長其在體內(nèi)抑制疼痛的作用時(shí)間，可以減少用藥次數(shù)，增加病人的耐受性。
[0003]微球(microsphere)是指藥物分散或被吸附在高分子、聚合物基質(zhì)中形成的微粒分散體系。天然高分子(如白蛋白、淀粉、明膠、殼聚糖等)和合成聚合物(如乙基纖維素、聚乳酸等)均作為制備微球的載體材料而廣泛應(yīng)用。制得的微球?yàn)槲⑿∏驙顚?shí)體，呈球形或類球形，平均粒徑為500μπι左右，粒徑范圍在幾納米到近千微米不等，具有良好的骨架結(jié)構(gòu)或膜透功能。微球外膜具有透膜或半透膜的特點(diǎn)，藥物可以借助壓力、酸堿度、溫度或者其他方法釋放出微球骨架。目前對(duì)于微球的制備技術(shù)如復(fù)乳法、相凝聚法等較為傳統(tǒng)，緩釋效果差。因此，利用新型的制備方法，選用合適的載體材料甚至添加緩控釋輔料可以制備出新型長效緩釋微球，達(dá)到緩控性釋放藥物，延長藥物作用時(shí)間的功能。緩釋微球制劑作為一種新的制劑技術(shù)，具有以下優(yōu)點(diǎn):①與普通制劑相比，長效微球顯著延長給藥間隔，大大提高病人依從性。②可以長時(shí)間維持穩(wěn)定且有效的藥物有效濃度，因而可以減少總的給藥劑量。③某些生物可降解的載體可以不需要手術(shù)植入，自行降解。克服了給藥方式上的不便。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]聚乙二醇-聚乳酸-羥基乙酸(PEG-PLGA)共聚物作為制備微球的載體材料，該材料為生物相容性材料，利用其作為載體材料制備微球具有無免疫原性和生物可降解性的優(yōu)勢(shì)，并且單乳化法制備微球操作簡(jiǎn)單、重現(xiàn)性強(qiáng)。
[0005]本發(fā)明的目的就是為了提供一種包載丁丙諾啡的PEG-PLGA緩釋微球及其制備方法，以聚乙二醇-聚乳酸-羥基乙酸(PEG-PLGA)共聚物為載體材料制備的丁丙諾啡長效緩釋微球，達(dá)到了理想的緩釋效果，以期緩解癌癥患者的癌性及術(shù)后疼痛。
[0006]為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
[0007]—種包載丁丙諾啡的PEG-PLGA緩釋微球的制備方法，首先將鹽酸丁丙諾啡與有機(jī)堿反應(yīng)制成丁丙諾啡堿，然后將丁丙諾啡堿通過乳化方法制備成丁丙諾啡微球。
[0008]優(yōu)點(diǎn):因鹽酸丁丙諾啡的水溶性使其無法直接運(yùn)用單乳化法被包封于PEG-PLGA微球中。本發(fā)明中采用脫鹽酸方法可間接形成非鹽酸形式的脂溶性丁丙諾啡，即說明書中提到的丁丙諾啡堿，然后通過單乳化法包載于脂溶性載體材料中。本發(fā)明有效的將藥物鹽酸鹽的脫鹽酸策略和微球制備的單乳化法整合，從而得到了一種獲得高載藥量包封率的丁丙諾啡微球制備方法。
[0009]使用脂溶性丁丙諾啡，利用單乳化法是較為理想的載藥微球制備方法，但是，市場(chǎng)上能夠獲得丁丙諾啡原料藥均為其鹽酸鹽形式，因此直接利用丁丙諾啡制備PEG-PLGA微球成為奢望。因此，本發(fā)明是根據(jù)市場(chǎng)現(xiàn)狀開發(fā)的有效的載藥微球制備方法。
[0010]目前尚未有關(guān)于鹽酸丁丙諾啡的脫鹽酸處理報(bào)道。該方法為脫鹽酸方法在該微球制備過程中的有效運(yùn)用。
[0011]優(yōu)選:所述乳化方法中丁丙諾啡堿溶液與載體溶液的體積比為1:9。
[0012]優(yōu)點(diǎn):將丁丙諾啡堿溶液與載體溶液的體積比固定在體積比為1:9范圍內(nèi)，是將親水性有機(jī)溶劑和二氯甲烷的比例固定在一個(gè)較小的范圍內(nèi)。親水性有機(jī)溶劑含量過低，制備的微球圓整性降低，且容易粘連。親水性有機(jī)溶劑含量過高，則藥物泄露嚴(yán)重，藥物會(huì)隨著親水性有機(jī)溶劑泄露到水相中，降低載藥量和包封率，并且容易產(chǎn)生碎片。
[0013]所述丁丙諾啡堿的制備方法，步驟如下:將鹽酸丁丙諾啡溶于有機(jī)溶劑后，向其中加入有機(jī)堿，攪拌反應(yīng)，得到丁丙諾啡堿。
[0014]優(yōu)選:鹽酸丁丙諾啡與有機(jī)堿的摩爾比為1:2，按鹽酸丁丙諾啡溶解在有機(jī)溶劑中的濃度范圍為20-60mg/ml。
[0015]優(yōu)點(diǎn):鹽酸丁丙諾啡與有機(jī)堿的摩爾比中選擇有機(jī)堿過量I倍，是為了保證鹽酸丁丙諾啡脫鹽酸過程完全。不選擇更大的有機(jī)堿含量是避免無謂的浪費(fèi)。該比例是最合適的過量值。
[0016]優(yōu)選:有機(jī)溶劑為甲醇、四氫呋喃、N，N二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。
[0017]優(yōu)點(diǎn):這幾種溶劑是基于鹽酸丁丙諾啡在其中具有較高溶解度且上述有機(jī)溶劑均為與水互溶的溶劑。上述與水互溶的溶劑在與二氯甲烷形成的有機(jī)相中能夠起到較好的架橋劑的作用，能夠有效的制備圓整的高載藥量的載藥微球制劑，并在一定程度上因其在水相中的擴(kuò)散作用有效縮短微球的成型時(shí)間。
[0018]所述有機(jī)堿為三乙胺、N，N_二異丙基乙胺或N，N，N’，N’_四甲基乙二胺。
[0019]優(yōu)點(diǎn):上述三種堿均為有機(jī)堿，可以在有機(jī)相中較為溫和的脫掉鹽酸丁丙諾啡的鹽酸基團(tuán)。發(fā)明人發(fā)現(xiàn):上述三種常用的有機(jī)堿在摩爾比(有機(jī)堿:鹽酸丁丙諾啡=2:1)的情況下均可以有效的脫去鹽酸基團(tuán)從而進(jìn)行單乳化法微球制備操作過程。
[0020]所述乳化方法，步驟如下:
[0021](I)將載體材料聚乙二醇-聚乳酸-羥基乙酸共聚物載體材料溶解于二氯甲烷，將上述的丁丙諾啡堿溶液加入該載體材料溶液中，混勻(優(yōu)選:先超聲處理后，再800r/min攪拌4h。優(yōu)點(diǎn):該條件可以保證脫鹽酸處理后的脂溶性丁丙諾啡和載體材料能夠充分混合均勻，這對(duì)于后續(xù)的單乳化法溶劑揮發(fā)法制備載藥微球至關(guān)重要。)；
[0022]優(yōu)選:鹽酸丁丙諾啡與聚乙二醇-聚乳酸-羥基乙酸共聚物載體材料的質(zhì)量比為2-6:10，優(yōu)點(diǎn):該比例可以提供一個(gè)不同的投藥量梯度，從而獲得不同載藥量的載藥微球制劑。
[0023](2)攪拌條件下，將步驟(I)制備的有機(jī)相加至含聚乙烯醇的水溶液中，乳化后(優(yōu)選:150(^/11^11轉(zhuǎn)速條件下乳化301^11，優(yōu)點(diǎn):該乳化速度可以獲得較小的乳化液滴，從而固化獲得較小粒徑的微球顆粒，并且降低顆粒粘連，從而獲得形態(tài)較為圓整均一的微球顆粒。)補(bǔ)加水，揮去有機(jī)溶劑(優(yōu)選:室溫800r/min處理4h，優(yōu)點(diǎn):補(bǔ)加水之后，有機(jī)溶劑向外水相擴(kuò)散從而有效促進(jìn)有機(jī)溶劑揮發(fā)，與此同時(shí)微球顆?？焖俟袒?，因此該攪拌速度最合適的。)，離心(優(yōu)選;4000轉(zhuǎn)離心5min，優(yōu)點(diǎn):該條件下微米級(jí)的顆粒均可以被離心分離出來進(jìn)行下一步操作)后，洗滌(優(yōu)選:用蒸餾水洗滌三次)、室溫或干燥得到丁丙諾啡微球。
[0024]優(yōu)選:聚乙烯醇的質(zhì)量百分比為0.5-2%。補(bǔ)加水的體積為乳化溶液體積的1-3倍。
[0025]優(yōu)點(diǎn):該條件為聚乙烯醇的乳化有效濃度范圍，低于該濃度，乳化效果不足容易導(dǎo)致微球粘連，成型性差。高于該濃度，則容易導(dǎo)致藥物泄露，載藥量降低。
[0026]補(bǔ)加水是為了給有機(jī)溶劑一個(gè)加快揮發(fā)的動(dòng)力，水加入后，體系親水性成分迅速向外水相擴(kuò)散，從而沖散有機(jī)液滴，使其加速擴(kuò)散、固化，從而形成微球。該發(fā)明中(補(bǔ)加水的體積為乳化溶液體積的1-3倍。)下可在保證給予乳化體系有效擴(kuò)散動(dòng)力的能力的能力，降低最終產(chǎn)物離心的處理難度，補(bǔ)加水過多，最終體系溶液越多，處理量加大且容易造成損失。
[0027]優(yōu)選:干燥為冷凍干燥。
[0028]得制備微球后，進(jìn)行不同方式的干燥實(shí)驗(yàn)，結(jié)果為采用真空干燥方式，獲得的干燥微球結(jié)塊，粘連在一起，流動(dòng)性差，分散性較差。很難通過碾壓獲得分散良好的微球顆粒。而通過冷凍干燥獲得的干燥微球呈現(xiàn)海綿狀，流動(dòng)性好，容易分散。通過碾壓很容易將微球制劑分散成顆粒狀。20mg微球制劑真空及冷凍干燥獲得微球的外觀光鏡圖見附圖1，2。
[0029]上述方法制備的丁丙諾啡注射用緩釋微球。
[0030]本發(fā)明的有益效果:
[0031]本發(fā)明的丁丙諾啡注射用緩釋微球，采用生物相容性好，可降解的的載體材料聚乙二醇-聚乳酸-羥基乙酸作為微球骨架，獲得丁丙諾啡緩釋微球，具有以下優(yōu)點(diǎn):
[0032]1.本發(fā)明首次采用將鹽酸丁丙諾啡脫鹽酸后，再與單乳化法配合制備了丁丙諾啡緩釋微球。
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