特拉匹韋雙環(huán)吡咯烷中間體的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種特拉匹韋雙環(huán)吡咯烷中間體的制備方法，屬于化學合成領域。
【背景技術】
[0002] 特拉匹韋（商品名 Incivek)，化學名為（lS，3αR，6αS)-2-[(S)-2-((S)-2-環(huán)己基-2-(吡嗪-2-甲酰胺基）乙酰氨基)-3,3-二甲基丁?；鵠-N-((S)-1-(環(huán)丙基氨基)-l，2-二氧 代己-3-基)八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-1-羧酰胺，其結構式見式(I):
[0003] '
：Aa 1，
[0004] 特拉匹韋是由美國Vertex制藥公司研制的擬丙肝病毒(HCV)NS3/4A絲氨酸蛋白酶 抑制劑，可作為三聯(lián)療法的主要藥物（與聚乙二醇干擾素、利巴韋林聯(lián)合使用）用于慢性 丙肝、肝硬化等疾病的治療，特別是對已經治療失敗或干擾素治療無效的丙肝患者具有良 好的療效。
[0005] 特拉匹韋的側鏈（13,3<^，6<^)-八氫環(huán)戊二烯并[0]吡咯-1-羧酸乙酯鹽酸鹽是合 成過程中造價最高的關鍵中間體，結構式見式（Π ):
[0006
[0007] 關于該中間體的合成方法報道主要如下：專利US2007087973中報道，以3-氮雜雙 環(huán)[3.3.0]辛烷鹽酸鹽為原料，經Boc保護、低溫理化、消旋體拆分、酯化和脫Boc，最終得到 目標中間體化合物。該方法步驟長，操作繁瑣，成本較高。專利US2007022459中報道，以甘氨 酸叔丁酯為原料，先與（lS)-(-)樟腦反應得到樟腦亞胺，然后通過Michael、脫除樟腦亞胺、 芐氧羰基保護、硼烷還原以及催化還原脫除芐氧羰基，最終得到目標中間體化合物。該路線 過程繁瑣，涉及保護、脫保護、還原等眾多環(huán)節(jié)，且各種主要試劑的成本較高，不利于放大生 產。

【發(fā)明內容】

[0008] 本發(fā)明的目的是提供一種路線簡短，操作簡便，產率較高，成本低廉的制備特拉匹 韋雙環(huán)吡咯烷中間體(13,3€^，6€^)-八氫環(huán)戊二烯并[(：]吡咯-1-羧酸乙酯鹽酸鹽的方法。
[0009] 本發(fā)明的技術方案是一種特拉匹韋雙環(huán)吡咯烷中間體的制備方法，該中間體是 (lS，3aR，6aS)-八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸乙酯鹽酸鹽，工藝路線如下
[0010]
[0011] 工藝說明如下：
[0012] (1)以3-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷鹽酸鹽為原料，在無機堿的作用下，經B〇C20保護， 得到中間體1;
[0013] (2)將中間體1溶解在有機溶劑中，加入手性有機配體，氮氣保護，-70°c和烷基鋰 反應2小時，再通入干燥的二氧化碳，得到中間體2;
[0014] (3)將中間體2加入到飽和的氯化氫乙醇溶液中，加熱回流3h，得到目標化合物 (13,3€^，6€^)-八氫環(huán)戊二烯并[(：]吡咯-1-羧酸乙酯鹽酸鹽。
[0015] 具體而言，包括如下步驟：
[0016] (1)向3-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷鹽酸鹽的水溶液加入1.0-3. Oeq(當量）的無機堿， 攪拌均勻，冰浴下緩慢滴加1.0-2 . Oeq的B〇C20，室溫條件下攪拌3h，反應結束，靜置分出有 機層，水相再用甲基叔丁基醚萃取一次，合并有機層和甲基叔丁基醚萃取液，干燥，濃縮，得 到中間體1;
[0017]
[0018] 所述的無機堿為氫氧化鉀或碳酸鉀；
[0019] (2)在反應瓶中依次加入步驟（1)所得的中間體1、1.0-2.Oeq的手性配體以及無水 有機溶劑，氮氣保護下降溫至-70 °C，緩慢滴加1.0-2. Oeq的烷基鋰，-70 °C反應2h，通干燥的 二氧化碳，室溫下加水，分液，有機相用5 %的氫氧化鈉溶液洗滌兩次，合并水相，鹽酸調節(jié) pH ? 3,再用甲基叔丁基醚萃取三次，合并萃取相，干燥，濃縮，重結晶得到中間體2:
[0020:
[0021]所述的無水有機溶劑為四氫呋喃、甲苯或者甲基叔丁基醚;更優(yōu)選地，所述的無水 有機溶劑為甲基叔丁基醚；
[0022] 所述的烷基鋰為仲丁基鋰；更優(yōu)選地，所述烷基鋰為含仲丁基鋰的環(huán)己烷溶液 (1.4M)；
[0023] 優(yōu)選地，所述的手性配體為（lS，2S)-( + )_l，2-環(huán)己二胺，（15,25)-( + )-^_二甲 基-1，2-環(huán)己二胺或（1S，2S)-N，N'_二甲基-N，N'_雙(3,3_二甲丁基)環(huán)己烷-1，2-二胺；
[0024] (3)在反應瓶中依次加入步驟(2)所得的中間體2及飽和的氯化氫乙醇溶液，所得 反應液加熱回流3h，濃縮，過濾，得到目標化合物（lS，3aR，6aS)-八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸乙酯鹽酸鹽。
[0025]
[0026] 本發(fā)明合成路線短、成本低廉、收率及光學純度高，使大規(guī)模生產能夠順利實現(xiàn)。
【附圖說明】
[0027] 圖1是實施例1合成制得產物的核磁共振氫譜圖。
[0028] 圖2是實施例1合成制得產物的手性液相色譜圖。
【具體實施方式】
[0029] 下面具體實施例對本發(fā)明作進一步的說明，但本發(fā)明的保護范圍并不限于此。
[0030] 實施例1:
[0031] (1)將3_氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷鹽酸鹽（50(^，3.4111〇1，1.069)和碳酸鉀（470 8， 3.4m〇l，1.0eq)加入到3L水中，攪拌均勻，然后冰浴下慢慢滴加B〇C20(740g，3.4m 〇l， 1. 〇eq )，完畢后，升至室溫攪拌3小時，停止攪拌，靜置分液，分出上層有機層，水層用MTBE萃 取一遍，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，濃縮除去溶劑，得到710g中間體1，產率為99%。 [0032] (2)向三口燒瓶中依次加入中間體1 (700g，3 · 3mol，1 · Oeq)，手性配體為（1S，2S)- (+ )-1，2-環(huán)己二胺（3778,3.3111〇1，1.〇69)和甲基叔丁基醚(3.5〇，置換三次空氣，犯保護， 用液氮給燒瓶降溫至-70°C，滴加仲丁基鋰（1.4M的環(huán)己烷溶液，2.36L，3.3mol，1. Oeq)，2小 時內滴加完畢，控制反應瓶內溫度不大于_70°C，攪拌2h后，通入干燥的二氧化碳(lh)。反應 逐漸升到室溫，向反應液中加水(3.5L)，攪拌lOmin，靜置分液，保留水相，有機相用5%氫氧 化鈉溶洗滌兩遍(2LX2)，合并三次水相，用濃鹽酸調到pH 3左右，甲基叔丁基醚萃取三次 (3.51^3)，合并有機相，干燥，濃縮，重結晶（石油醚），得到51(^白色固體中間體2，收率 60.3%，ee值為99.1%。
[0033] (3)將中間體2(500g，2 · Omo 1，1 · Oeq)加入到飽和的氯化氫乙醇溶液中（2 · 5L)，升 溫回流攪拌3h，停止攪拌，旋蒸除去乙醇，重結晶（石油醚），得到400g白色固體（lS，3aR，6a S)-八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸乙酯鹽酸鹽，收率93%，ee值為99.1 %。
[0034] 實施例2:
[0035] (1)將3_氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷鹽酸鹽（50(^，3.4111〇1，1.069)和碳酸鉀（940 8， 6.8111〇1，2.069)加入到31^水中，攪拌均勻，然后冰浴下慢慢滴加8〇(320(111(^，5.1111〇1， 1.5eq )，完畢后，升至室溫攪拌3小時，停止攪拌，靜置分液，分出上層有機層，水層用MTBE萃 取一遍，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，濃縮除去溶劑，得到690g中間體1，產率為96%。 [0036] (2)向三口燒瓶中依次加入中間體1 (700g，3 · 3mol，1 · Oeq