一種甲磺酸邁瑞替尼的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種甲磺酸邁瑞替尼的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲磺酸邁瑞替尼經(jīng)檢索目前有以下兩種合成路線：
[0003]路線 1:
[0004]專利W02013014448A1中報(bào)道了一種甲磺酸邁瑞替尼的合成方法，其合成路線如 下：
[0005]
[0006] 該合成路線較為繁瑣冗長，不但影響終產(chǎn)品收率，第一步反應(yīng)選擇性較差，產(chǎn)品收 率較低，而且導(dǎo)致引入雜質(zhì)過多難除。
[0007] 路線 2:
[0008] 專利W02013014448A1中報(bào)道了一種甲磺酸邁瑞替尼的合成方法，其合成路線如 下：
[0009]
[0010] 該路線中，第一步反應(yīng)選擇性較差，產(chǎn)品收率較低，雜質(zhì)難除，第二步中用到危險(xiǎn) 品氫化鈉和毒性較大的碘甲烷。
[0011] 技術(shù)方案
[0012] 針對上述文獻(xiàn)的不足之處，本發(fā)明對其合成路線進(jìn)行了重新設(shè)計(jì)，以N-芐氧羰基_ 2- 甲氧基-4-氟-5硝基苯胺(2)為起始原料，與N，N'，N'，-二甲基乙燒-1，2_二胺(3)發(fā)生胺 解，得到N-芐氧羰基-2-甲氧基-4-[2-二甲胺乙基甲基胺]-5-硝基苯胺(4); (4)在鐵粉的作 用下被還原，得到[2-[2_二甲胺乙基甲基胺]-4-甲氧基-5-芐氧酰胺基]苯胺(5); (5)在堿 性條件下與丙烯酰氯(6)發(fā)生取代，得到N-[2-[2-二甲胺乙基甲基胺]-4-甲氧基-5-芐氧酰 胺基]苯基丙-2-酰胺（7); (7)催化氫化脫芐基得到[2-甲氧基-4-[2-二甲胺乙基-(N-甲 基)_胺]-5-丙烯酰胺基]苯胺(8); (8)在無水碳酸鉀存在下與2-氯-4-(1-甲基吲哚-3-基） 嘧啶(9)發(fā)生取代反應(yīng)，得到N-[2-[2-二甲胺乙基甲基胺]-4-甲氧基-5-[4-(l-甲基吲哚- 3- 基）嘧啶-2-基胺]苯基]丙-2-酰胺（10)，最后化合物（10)在乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑 中制備成目標(biāo)化合物（1)Ν-[2-[2-二甲胺乙基甲基胺]-4-甲氧基-5-[4-(l-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺]苯基]丙-2-酰胺的甲磺酸鹽。此制備方法操作簡單、收率較高，中間體和 終產(chǎn)品的質(zhì)量好，便于工業(yè)化生產(chǎn)，合成路線如下：
[0013]
[0014] 工藝優(yōu)化
[0015] 第一步反應(yīng)條件優(yōu)化：
[0016] 表1DIEA用量的考察
[0017]
[0018]表2反應(yīng)溫度的考察
[0019]
[0020] 由表1看出DIEA投料量對底物(2)的轉(zhuǎn)化率的影響，（2): DΙΕΑ = 1:1.3時(shí)，（2)的轉(zhuǎn) 化率較高，收率也較好。
[0021 ]由表2可以看出反應(yīng)溫度為65、75 °C時(shí)，原料反應(yīng)有剩余，轉(zhuǎn)化率較差，反應(yīng)時(shí)間較 長，反應(yīng)溫度為85 °C時(shí)，反應(yīng)完全，反應(yīng)時(shí)間較短。
[0022]第二步反應(yīng)條件優(yōu)化：
[0023]表3還原劑鐵粉用量的考察 [0024]
[0025]由表3看出：鐵粉用量為3eq、4eq，原料(4)反應(yīng)不完全，影響收率;鐵粉用量為5eq、 6eq，原料(4)反應(yīng)完全，從節(jié)約成本考慮，選擇5eq的鐵粉。
[0026]第三步反應(yīng)條件優(yōu)化：
[0027] 表4對堿的考察
[0028]
[0029]表5碳酸鉀用量的考察
[0030]
[0031 ]由表4看出；所用堿為碳酸氫鈉或碳酸鈉，增加反應(yīng)時(shí)間，原料轉(zhuǎn)化率較低，堿為碳 酸鉀時(shí)，轉(zhuǎn)化率和收率都很可觀。
[0032] 由表5看出：碳酸鉀用量0.6eq，原料轉(zhuǎn)化不完全，當(dāng)用量為0.7、0.8、0.9eq，轉(zhuǎn)化率 都很高，但堿量為0.8、0.9eq，有明顯雜質(zhì)產(chǎn)生，收率降低，所以我們選用碳酸鉀為堿，加 0 · 7eq〇
[0033] 第四步反應(yīng)條件優(yōu)化：
[0034] 表6對Pd/C用量的考察 [0035]
[0037]從表6看出：催化劑用量為底物的0.05倍時(shí)，效果最佳，過量會(huì)導(dǎo)致烯烴還原產(chǎn)物 增多，影響反應(yīng)質(zhì)量，偏少會(huì)增加反應(yīng)時(shí)間、影響轉(zhuǎn)化率。所以鈀碳用量以0.05倍最佳。 [0038]第五步反應(yīng)條件優(yōu)化：
[0039]表7對所用堿種類的考察
[0040]
[00411表8碳酸鉀用量的考察
[0042]
[0043] 由表7看出；所用堿為碳酸氫鈉或碳酸鈉，原料轉(zhuǎn)化率較低;堿為氫氧化鉀時(shí)，有明 顯雜質(zhì)產(chǎn)生影響收率，收率都很可觀;堿為碳酸鉀時(shí)，收率較好。
[0044] 由表8看出：碳酸鉀用量1. leq時(shí)，反映效果最佳。
[0045] 第六步反應(yīng)條件優(yōu)化：
[0046] 表9對反應(yīng)時(shí)間的考察
[0047]
[0048] 由表9可以看出：回流時(shí)間為lh時(shí)，成鹽不充分，析晶較為困難，故而影響收率和純 度；回流時(shí)間為2h時(shí)，收率較高，得到晶體純度合格；回流時(shí)間為3h、4h時(shí)，析晶較為充分，但 時(shí)間較長影響產(chǎn)品的質(zhì)量，所以選擇2h回流為宜。
【具體實(shí)施方式】
[0049]實(shí)施例1:化合物(4)的合成
[0050]于 3L 三口瓶中依次加入 DMA(1.2L)、化合物（2)(124.0g，0.39mol，leq)、化合物（3) (47.98,0.47111〇1，1.2叫），室溫?cái)嚢瑁缓蠹尤?乙基州-異丙基丙烷-2-胺（65.8 8， 0.51mol，1.3eq)，將反應(yīng)液加熱至85°C攪拌6h，降至室溫，加水（1.2L)繼續(xù)攪拌4h，過濾，收 集固體，濾餅水洗，干燥得到125.2g標(biāo)題化合物(4)(收率為80.4% )。
[0051] 5.34(s，2H)，3.73(s，3H)，3.45(m，2H)，2.85(s，3H)，2.59(m，2H)，2.27(s，6H).
[0052] HPLC:98.5%。
[0053] HPLC 的條件：
[0054] -高效液相色譜儀配備紫外檢測器
[0055] -色譜柱:普通C18柱 [0056]-檢測波長：262nm
[0057] -柱溫：30°C
[0058] -進(jìn)樣量：10μ1
[0059] -流動(dòng)相：以0.1 %三乙胺_30mM磷酸二氫鉀（用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0)為流動(dòng)相A，乙 腈為流動(dòng)相B，按下表進(jìn)行梯度洗脫。
[0060] -流速為每分鐘1.0ml
[0061]
[0062]實(shí)施例2:化合物(5)的合成
[0063] 于3L三口瓶中加入乙醇（1.5L)和水（0.5L)，然后加入化合物（4)(125.0g， 0.31111〇1，169)、鐵粉（104.28，1.86111〇1，669)、氯化銨（11.78,0.22111〇1，0.769)，然后將反應(yīng) 液加熱至回流攪拌2h，過濾，母液濃縮，粗品過柱得到101.0g化合物(6)(收率:87.3 % )。
[0064] 匪R( 500MHz，d6-DMS0): 8 · 00 (s，1H)，7 · 19 (m，5H)，6 · 55 (s，1H)，5 · 83 (s，1H)， 5.34(s，2H)，4.0(s，2H)，3.73(s，3H)，3.45(m，2H)，2.85(s，3H)，2.59(m，2H)，2.27(s，6H).
[0065] HPLC: 98.9%。
[0066] HPLC 的條件：
[0067] -高效液相色譜儀配備紫外檢測器 [0068]-色譜柱:普通C18柱
[0069]-檢測波長：262nm [0070]-柱溫:30。。
[0071] -進(jìn)樣量：10μ1
[0072] -流動(dòng)相：以0.1 %三乙胺_30mM磷酸二氫鉀(用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0)為流 [0073]動(dòng)相A，乙腈為流動(dòng)相B，按下表進(jìn)行梯度洗脫。
[0074]-流速為每分鐘1.0ml