一種多孔羥基磷灰石/明膠復(fù)合微針陣列貼片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種多孔羥基磷灰石/明膠復(fù)合微針陣列貼片及其制備方法，屬于微針透皮給藥設(shè)備技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]微針透皮給藥系統(tǒng)具有注射和透皮給藥的雙重優(yōu)勢(shì)，具有快速、方便、無(wú)痛和微創(chuàng)的優(yōu)點(diǎn)，更為重要的是，患者可根據(jù)實(shí)際藥物需求及時(shí)的實(shí)現(xiàn)終止給藥。自20世紀(jì)90年代末首次將實(shí)心硅微針陣列芯片用于藥物經(jīng)皮釋放的研究以來，經(jīng)皮微針?biāo)幬飳?dǎo)入的研究取得了較大進(jìn)展。微針透皮給藥是由數(shù)十至數(shù)百空心或?qū)嵭奈⑨?針長(zhǎng)約50?900μπι)組成I?2cm2的透皮貼片帖于皮膚，通過刺穿皮膚最外層，使藥物進(jìn)入體內(nèi)。微針透皮給藥中，由于能避免胃酸極端PH、消化酶降解、腸蠕動(dòng)清除和腸上皮吸收等多重屏障，對(duì)于大分子藥物的傳遞具有顯著優(yōu)勢(shì)。
[0003]制作微針的材料主要有無(wú)機(jī)和高分子材料兩大類。無(wú)機(jī)微針材料(如，硅、鈦合金、玻璃等)具有良好的機(jī)械強(qiáng)度，目前在臨床上得到一定范圍的應(yīng)用。但無(wú)機(jī)材料微針在使用過程中，針體可能會(huì)在皮膚內(nèi)斷裂。由于不能降解及與生物體相容性差等問題會(huì)有引起感染的危險(xiǎn)，且制作成本也很高。雖然以純高分子基材制備的微針也具有較高的強(qiáng)度并可穿透表皮，但與無(wú)機(jī)材料微針相比，其強(qiáng)度和硬度還是相對(duì)較低;此外，制備過程中有機(jī)溶劑(溶解高分子材料)和合成小分子試劑(如，交聯(lián)劑等)的使用和殘留可能對(duì)人體有害。
[0004]生物陶瓷是近年來發(fā)展的一類重要生物功能材料，具有在高溫高濕環(huán)境下有良好的機(jī)械強(qiáng)度和穩(wěn)定性;可以精確復(fù)制模具形狀并能在溫和條件下實(shí)現(xiàn)固化;此外，表面積、孔隙率和降解速率則可用于調(diào)控藥物的釋放速率。以生物陶瓷和高分子材料作為主體材料制備的微針具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì):其中生物陶瓷的結(jié)晶性為微針提供足夠的剛性;而有機(jī)高分子材料能使生物陶瓷納米顆粒緊密粘結(jié)，同時(shí)由于吸收細(xì)胞間隙液而溶脹和降解，在結(jié)晶的生物陶瓷顆粒間形成持續(xù)、流暢的微通道，使藥物快速得到滲透和釋放。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，公開了一種多孔羥基磷灰石/明膠復(fù)合微針陣列貼片及其制備方法。該方法具有反應(yīng)條件溫和、制備步驟簡(jiǎn)單、操作方便等優(yōu)點(diǎn)。
[0006]本發(fā)明通過下述技術(shù)方案得以解決:
[0007]—種多孔羥基磷灰石/明膠復(fù)合微針陣列貼片及其制備方法，其特征在于，所述復(fù)合微針陣列貼片包括交聯(lián)明膠柔性貼片和位于貼片上的多孔羥基磷灰石/明膠復(fù)合微針；所述交聯(lián)明膠柔性貼片由明膠和交聯(lián)穩(wěn)定劑制成;所述多孔羥基磷灰石/明膠復(fù)合微針由羥基磷灰石、明膠和交聯(lián)穩(wěn)定劑組成。多孔羥基磷灰石/明膠復(fù)合微針集成陣列位于交聯(lián)明膠柔性貼片;所述多孔羥基磷灰石/明膠復(fù)合微針內(nèi)包埋固態(tài)蛋白質(zhì)類大分子藥物。
[0008]所述多孔羥基磷灰石/明膠復(fù)合微針為圓錐形或類圓錐形，整體高度200?ΙΟΟΟμm，微針頂部直徑偉5?20μπι，微針底部直徑偉300?500μπι，貼片厚度500?ΙΟΟΟμπι。
[0009]所述多孔羥基磷灰石的前驅(qū)體材料選自水溶性鈣鹽和水溶性磷酸鹽。水溶性鈣鹽，如，葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、氯化鈣;水溶性磷酸鹽，如，磷酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸氫二銨、磷酸氫鉀?？刂柒}/磷摩爾比為1.67。
[0010]所述明膠選自動(dòng)物膠原的水解產(chǎn)物。
[0011]所述交聯(lián)穩(wěn)定劑為戊二醛、碳化二亞胺、京尼平中的一種或幾種。
[0012]所述多孔羥基磷灰石/明膠復(fù)合微針中羥基磷灰石、明膠和交聯(lián)穩(wěn)定劑的重量比例為 10 —60:15 —45:0.01—0.5。
[0013]所述固態(tài)蛋白質(zhì)類大分子藥物選自胰島素、肝素、酶或其它組織生長(zhǎng)因子。
[0014]所述制備方法具體步驟如下:I)室溫下，在表面潔凈的聚二甲基硅氧烷微針模板模腔上方滴加羥基磷灰石前驅(qū)體材料、明膠、交聯(lián)穩(wěn)定劑和蛋白質(zhì)類大分子藥物組成的糊狀混合物，高速離心處理5?lOmin，待糊狀混合物填滿模腔后，移除模板表面多余的糊狀混合物;2)室溫下，在上述含藥后的模腔上方滴加明膠和交聯(lián)穩(wěn)定劑組成的混合溶液;3)待混合溶液完全覆蓋模腔表面后，將微針模板置于通風(fēng)處自然風(fēng)干，脫模，脫模后的微針貼片置于低溫密封保存?zhèn)溆谩?br>[0015]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明上述一種多孔羥基磷灰石/明膠復(fù)合微針陣列貼片及其制備方法，以羥基磷灰石和生物可降解材料明膠作為微針的主體材料，可使微針保持生物安全性的前提下具有足夠的強(qiáng)度和硬度。由于微針獨(dú)特的多孔結(jié)構(gòu)，在皮下組織中，微針可吸收細(xì)胞液快速溶脹性，為藥物微孔通道的快速形成和藥物的滲透釋放提供了便捷途徑。此外，可根據(jù)生產(chǎn)需要，通過調(diào)節(jié)模板微孔大小、形狀，設(shè)計(jì)不同的微針模板，并具有反應(yīng)條件溫和、制備步驟簡(jiǎn)單、操作方便等優(yōu)點(diǎn)。
【附圖說明】
[0016]圖1為多孔羥基磷灰石/明膠復(fù)合微針陣列貼片制備流程示意圖。
[0017]圖2為本發(fā)明的方法制備多孔羥基磷灰石/明膠復(fù)合材料的紅外光譜圖。
[0018]圖3為本發(fā)明的方法制備多孔羥基磷灰石/明膠復(fù)合材料的X射線衍射圖。
[0019]圖4為本發(fā)明的方法制備多孔羥基磷灰石/明膠復(fù)合材料的透射電鏡(TEM)圖。
[0020]圖5為本發(fā)明的方法制備多孔羥基磷灰石/明膠復(fù)合微針掃描電鏡(SEM)圖。
[0021]圖6為包埋胰島素的多孔羥基磷灰石/明膠復(fù)合微針陣列貼片的藥物釋放曲線。
[0022]圖7為包埋肝素的多孔羥基磷灰石/明膠復(fù)合微針陣列貼片的藥物釋放曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0023]下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明具體的描述，應(yīng)當(dāng)指出:以下所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0024]實(shí)施例1:
[0025]圖1為多孔羥基磷灰石/明膠復(fù)合微針陣列貼片制備流程示意圖。具體制備步驟如下:
[0026](I)將液態(tài)聚二甲基硅氧烷預(yù)聚物和固化劑按質(zhì)量比10:1混合后，澆注在微針硅片基底上，之后先抽真空去除氣泡，然后恢復(fù)到正常大氣壓下，在60°C下加熱5h，脫?？芍频梦⑨樐０?。
[0027](2)將1.1lg的氯化鈣和2.14g Na2HPO4.12H0分別溶解在15mL濃度為15%的明膠水溶液中，得到溶液A和溶液B。將溶液B緩慢滴加到溶液A，調(diào)節(jié)混合溶液pH=8后，在室溫下充分?jǐn)嚢瑁輷]發(fā)至約1mL得到糊狀混合物C。
[0028](3)在糊狀混合物C中加入10yL濃度為2.5%的戊二醛后，攪拌均勻后將其澆注到步驟(I)所制的微針模板中，3000rpm離心處理5min，待糊狀混合物填滿模腔后，移除模板表面多余的糊狀混合物。
[0029](4)室溫下，在上述的模腔上方滴加1mL濃度為10%明膠和120yL.^度為1.25%戊二醛組成的混合溶液。
[0030](5)待混合溶液完全覆蓋模腔表面后，將微針模板置于通風(fēng)處自然風(fēng)干，脫模，脫模后的微針貼片置于低溫密封保存?zhèn)溆谩?br>[0031]所制備的微針通過紅外光譜(圖2)和X射線衍射分析(圖3)，確定其組成和結(jié)構(gòu);結(jié)合通過透射電鏡分析(圖4)，進(jìn)一步確定羥基磷灰石的晶體結(jié)構(gòu)。通過掃描電鏡分析(圖5)，可發(fā)現(xiàn)所制備的微針具有多孔結(jié)構(gòu)。
[0032]實(shí)施例2:
[0033](I)微針模板制備同實(shí)施例1。
[0034](2)將6.16g的乳酸鈣和4.28g Na2HPO4.12H0分別溶解在13mL濃度為15%的明膠水溶液中，得到溶液A和溶液B。將溶液B緩慢滴加到溶液A，調(diào)節(jié)混合溶液pH=8后，在室溫下充分?jǐn)嚢瑁輷]發(fā)至約12mL得到糊狀混合物C。
[0035](3)在糊狀混合物C中加入10yL濃度為1.25%的戊二醛和3mg胰島素后，攪拌均勻后將其澆注到步驟(I)所制的微針模板上，而后放置在真空干燥器中真空處理5min，去除微針模腔中的空氣，待糊狀混合物填滿模腔后，移除模板表面多余的糊狀混合物。
[0036](4)室溫下，在上述的模腔上方滴加1mL濃度為15%明膠和240yL.^度為1.25%戊二醛組成的混合溶液。
[0037](5)待混合溶液完全覆蓋模腔表面后，將微針模板置于通風(fēng)處自然風(fēng)干，脫模，脫模后的微針貼片置于低溫密封保存?zhèn)溆?，藥物釋放曲線如圖6所示。
[0038]實(shí)施例3:
[0039](I)微針模板制備同實(shí)施例1。
[0040](2)將3.33g的氯化