用于制備微針芯片的模具及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及經(jīng)皮給藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種用于制備微針芯片的模具及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]微針經(jīng)皮給藥技術(shù)作為一種新型的經(jīng)皮給藥方法，其最大的技術(shù)優(yōu)勢就是能穿透皮膚的天然屏障-角質(zhì)層，形成微型的孔道，從而加速外用藥物的吸收速率，而又因不傷及真皮和皮內(nèi)神經(jīng)，所以微痛或無痛。尤其是可溶性微針，具有生物適應(yīng)性良好、不存在針頭滯留體內(nèi)的風(fēng)險、溶解快速、患者可以自行操作給藥、沒有針頭的交叉感染可切斷疾病傳播途徑等優(yōu)勢，備受越來越多研究者的關(guān)注。
[0003]但是，由于可溶性微針本身體積小，其芯片制備過程必須借助一個具有微孔的模具，其制備的關(guān)鍵步驟是要快速使流動性的針體材料灌注到微孔內(nèi)，最終形成微針芯片。所以使用的模具不管是從材料選取還是制備方法以及最終的模具的結(jié)構(gòu)，都對可溶性微針芯片的制備產(chǎn)生重要的影響。
[0004]現(xiàn)階段文獻報道的模具制備材料和方法中，就制備材料而言，有以下幾種:高分子聚合物材料如聚二甲基硅氧烷(PDMS)、石膏、紫砂泥(如中國專利CN101716795A)等;就制備方法而言，都是以一側(cè)致孔的方法制備針孔，但是這幾種模具的具體結(jié)構(gòu)和制備方法，在實際應(yīng)用中都有一定的缺點。
[0005]其中，中國專利CN101670611A中，雖然以石膏為材質(zhì)，具有取材普遍的特點，但要做到透皮制劑生產(chǎn)的生物級別，還須花費大量工序，同時，石膏制備的模具，質(zhì)地較硬，微針芯片脫模時針體易斷裂，并且石膏化學(xué)成分對藥物的穩(wěn)定性是否有影響仍待考究。中國專利CN101716795A中，以紫砂材料制備模具，其制備工藝復(fù)雜，煅燒溫度高達1000°C，且煅燒程序繁瑣，時間長達15小時以上，耗能也大，燒制的模具與石膏材質(zhì)模具同樣存在質(zhì)地堅硬，微針芯片脫模時針體易斷裂的可能，并且所扎的微孔陣列的孔徑，是否會因高溫煅燒而導(dǎo)致孔口及內(nèi)部結(jié)構(gòu)變形也需進一步說明。而PDMS(聚二甲基硅氧烷)材質(zhì)制備的模具，相對以上兩種模具而言，具有成模性好，硬度適宜的優(yōu)點，但以上現(xiàn)存所有模具在微針芯片微灌注環(huán)節(jié)，終究不能避開離心、加壓、減壓真空、擠壓等方法，而離心難以產(chǎn)業(yè)化是眾所周知，而加壓、減壓真空、擠壓等方法，還存在因液體狀針體材料的粘度增大流動性變差而使氣栓包裹至針孔內(nèi)未排出的現(xiàn)象，從而出現(xiàn)灌注不完全，形成斷針或缺針的結(jié)果，所以至今都未能實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
[0006]因此，亟需研發(fā)一種不僅在實驗室能夠?qū)崿F(xiàn)，關(guān)鍵還在于可用于大生產(chǎn)的的微針芯片制備模具。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]基于此，有必要針對上述問題，提供一種用于制備微針芯片的模具，采用該模具，能夠使微針芯片的制備適用于工業(yè)化生產(chǎn)，并且，采用該制備方法得到的可溶性微針芯片具有較好的品質(zhì)。
[0008]—種用于制備微針芯片的模具，包括:
[0009]陰模，其上設(shè)有若干個與微針芯片的針體形狀相適配的型腔，每個所述型腔具有灌注入口和排氣口，若干個所述型腔沿相同的方向排列形成型腔陣列，所述灌注入口開口于所述陰模的一側(cè)表面且位于所述型腔的針基端，所述排氣口開口于所述陰模的另一側(cè)表面且位于所述型腔的針尖端，所述陰模具有多個所述排氣口的表面形成排氣面;以及
[0010]透氣膜，覆蓋于所述排氣面上，用于防止液體透過而使氣體透過。
[0011 ]上述用于制備微針芯片的模具，用以制備包括針基層和針體的微針芯片，所述針體為若干個，以陣列的形式排列于所述針基層上。在以流態(tài)針體液體進行微灌注時，利用排氣口將陰模型腔內(nèi)的氣體排出，能夠快速地使流動性的針體液體灌注到微小的型腔微孔內(nèi)，再配合具有防水透氣功能的透氣膜，在將氣體順利透過該透氣膜排出的同時，還能夠?qū)⒘鲬B(tài)針體液體截留，使其保持在與微針芯片的針體形狀相適配的型腔微孔內(nèi)，從而能夠在固化脫模后得到微針芯片。
[0012]并且，由于該排氣口和透氣膜配合后，能夠在截留液體的同時排出氣體，因此，SP使流態(tài)針體液體的粘度較高，微灌注時也不會形成氣栓，具有較好的微灌注效果。
[0013]在其中一個實施例中，所述陰模包括主體部和基底部;所述主體部設(shè)有多個所述型腔，所述主體部的一側(cè)表面設(shè)有所述灌注入口，另一側(cè)表面設(shè)有所述排氣口，且具有排氣口的表面形成所述排氣面;所述基底部的內(nèi)表面覆蓋于所述排氣面上，所述基底部內(nèi)設(shè)有排氣孔，所述排氣孔的一端與所述排氣口連通，另一端開口于所述基底部的外表面，所述排氣孔的徑向最大尺寸與排氣口的徑向最大尺寸一致，所述排氣孔的長度為大于Ομ??而小于等于500μπ?;所述透氣膜覆蓋于所述基底部的外表面。上述主體部和基底部一體成型，形成一體的陰模。排氣孔的孔道越短，越容易脫模，且對針體的生物活性成分含量越易于控制。同時，排氣孔越長，阻力越大，對微灌注不利。
[0014]在其中一個實施例中，所述排氣口的徑向最大尺寸為Ο.Ιμ??-ΙΟΟμπι。可以理解的，如該排氣口為圓形，則該徑向最大尺寸為直徑;如該排氣口為正方形，則該徑向最大尺寸為對角線長。如排氣口的徑向最大尺寸較小，則微灌注時氣體排出不暢;而如排氣口的徑向最大尺寸較大，則會給灌注帶來不利影響，且制備的微針芯片針尖過粗，對其插入皮膚的性能會有所影響。而將排氣口的徑向最大尺寸限定在上述范圍內(nèi)，既能確保排氣通暢，又能夠保證灌注的順利進行，在微針芯片脫模時，確保微針芯片順利脫模，得到形狀合乎要求的微針芯片。
[0015]在其中一個實施例中，所述陰模由灌注入口側(cè)至基底部外表面?zhèn)鹊暮穸葹?0μπι-3000μπι。陰模的整體厚度在上述范圍內(nèi)，既能滿足微針的制備需求，又可區(qū)別于常規(guī)注射用針頭，能達到無痛或微痛的微針的效果。
[0016]在其中一個實施例中，所述透氣膜在0.0OlMpa?0.5Mpa的正壓范圍內(nèi)，或在-
0.5Mpa?-0.0OlMpa的負(fù)壓范圍內(nèi)，不透水，且透氣量為120?1500cm3/(cm2/h)@0.1bar。該透氣量表示在0.1bar的壓力下，每Icm2面積的透氣膜在I小時內(nèi)的透氣量為120?1500cm3。為了在微灌注加壓時具有較好的防水透氣功能，透氣膜需要滿足上述要求。
[0017]在其中一個實施例中，所述透氣膜由聚四氟乙烯薄膜、或聚四氟乙烯與聚酯纖維的結(jié)合纖維膜制成。其中聚四氟乙烯薄膜又包括了膨體聚四氟乙烯薄膜，該透氣膜優(yōu)選膨體聚四氟乙烯與聚酯纖維的結(jié)合纖維膜。采用上述材料，具有較好的防水透氣功能。
[0018]在其中一個實施例中，所述陰模由聚二甲基硅氧烷制成。優(yōu)選由Sylgard184有機硅彈性體或SILASTIC MDX4-4210有機硅彈性體制成。采用上述材料制成的陰模，不會由于陰模質(zhì)地不佳而導(dǎo)致脫模時的針體斷裂，能夠較好的脫模得到完整的微針芯片。
[0019]其中，Sylgard 184有機硅彈性體含有二甲基乙烯基硅氧烷基封端的二甲基硅氧烷、二甲基乙烯基化和三甲硅烷基化二氧化硅，其固化劑中含有二甲基乙烯基硅氧烷基封端的二甲基硅氧烷，三甲基硅氧烷基封端的二甲基甲基氫化硅氧烷，二甲基乙烯基化的二氧化硅和三甲硅烷基化二氧化硅。
[0020]SILASTIC MD X4-4210有機硅彈性體為生物醫(yī)藥級有機硅彈性體，含有二甲基乙稀基娃氧燒基封端的一.甲基娃氧燒和甲娃燒基化一■氧化娃，其固化劑中含有一.甲基乙稀基娃氧燒基封端的一.甲基娃氧燒、和二甲基娃氧燒基封端的一■甲基甲基氣化娃氧燒。
[0021]本發(fā)明還公開了一種用于制備微針芯片的設(shè)備，包括布滿微孔的支撐板和上述的模具，所述支撐板設(shè)于所述透氣膜下方，用于支撐所述陰模和所述透氣膜。該支撐板優(yōu)選以金屬制成，具有較好的強度。
[0022]將上述模具配合支撐板使用，能降低使用操作難度。
[0023]在其中一個實施例中，該設(shè)備還包括真空系統(tǒng);所述真空系統(tǒng)包括真空栗和第一框體;所述第一框體沿所述支撐板邊緣設(shè)置，并在所述支撐板一面形成具有容納所述陰模和透氣膜的容納腔，在所述支撐板另一面形成密閉空腔，該密閉空腔與所述真空栗連通。使用時，將透氣膜放置于陰模和支撐板之間，并在支撐板下方抽真空，形成負(fù)壓，促進流態(tài)針體液體灌注至型腔內(nèi)，提高微灌注效果。
[0024]在其中一個實施例中，該設(shè)備還包括加壓系統(tǒng);所述加壓系統(tǒng)包括第二框體;所述第二框體與所述第一框體相匹配，可將所述陰模和透氣膜密閉于容納腔中，且該第二框體上設(shè)有用于加壓加液的加液口?？煞奖愕耐ㄟ^加壓系統(tǒng)上的加液口加液，并且通過施加壓力，促進流態(tài)針體液體灌注至型腔內(nèi)，提高微灌注效果。
[0025]本發(fā)明還公開了一種上述的模具的制備方法，通過以下方法制備得到:
[0026]首先制備帶有微針芯片針體模型的陽模;再