5-(2-氟苯基)-n-甲基-1-(3-吡啶基磺?；?-1h-吡咯-3-甲胺富馬酸鹽tak438的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種ΤΑΚ438化合物的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] onoprazan Fumarate(TAK_438)是日本武田公司研制的一種新型P-CAB(鉀離子競(jìng) 爭(zhēng)性酸抑制劑），已在日本開(kāi)展了數(shù)個(gè)ΠI期臨床試驗(yàn)?？赡嬉种艸 +/K+ATPase，IC5Q為19nM (pH 6.5)，控制胃酸分泌。與現(xiàn)有質(zhì)子栗抑制劑(PPIs)不同，Tak438在酸性和中性環(huán)境下， 都可高效地抑制H+，K+-ATPase。
[0003] TAk438的合成路線較為簡(jiǎn)單?，F(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于TAK438的合成路線主要有三種，如 附圖1-3所示。
[0004] 合成路線1以鄰氟苯乙酮為起始原料，與溴素發(fā)生酮的α氫溴代反應(yīng)，然后與丙二 腈縮合生成[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈。之后與4Ν HC1/EA發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，Pd/C脫 氯反應(yīng)，磺?；磻?yīng)，雷尼鎳還原反應(yīng)，還原胺化和成富馬酸鹽合成產(chǎn)物TAK438。
[0005] 合成路線2使用氰基乙酸乙酯替代丙二腈發(fā)生縮合反應(yīng)生成[2-(2-氟苯基)-2-氧 代乙基]氰乙酸乙酯。經(jīng)過(guò)環(huán)合反應(yīng)，脫氯反應(yīng)，二異丁基氫化鋁還原，過(guò)釕酸四丙胺鹽 (TPAP)/N-甲基-N-氧化嗎啉(ΝΜ0)氧化，磺?；磻?yīng)，還原胺化和成富馬酸鹽合成產(chǎn)物。
[0006] 合成路線3不同于路線1與2,反應(yīng)直接采用吡咯-3-甲酸乙酯為起始原料，經(jīng)過(guò)NBS 溴代反應(yīng)，磺?；磻?yīng)，繼而與3-氟苯硼酸發(fā)生縮合反應(yīng)，二異丁基氫化鋁還原，過(guò)釕酸四 丙胺鹽(TPAP)/N-甲基-N-氧化嗎啉(ΝΜ0)氧化，還原胺化和成富馬酸鹽合成產(chǎn)物。
[0007] 合成路線1-3還原胺化之前均包含3-吡咯甲醛亞結(jié)構(gòu)單元，路線1使用雷尼鎳在氫 氣氛圍下還原氰基得醛，實(shí)驗(yàn)操作危險(xiǎn)極易引起火災(zāi)，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。路線2和3合成 醛，采用兩步反應(yīng)替代路線1的一步反應(yīng)，使用的試劑價(jià)格昂貴而且實(shí)驗(yàn)操作復(fù)雜。鑒于此， 我們?cè)O(shè)計(jì)并成功驗(yàn)證了一套新的工藝路線。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本專(zhuān)利創(chuàng)造性地設(shè)計(jì)并實(shí)現(xiàn)對(duì)原有工藝路線改進(jìn)?，F(xiàn)有工藝路線將氰基還原成醛 結(jié)構(gòu)，然后與甲胺發(fā)生縮合還原反應(yīng)生成仲胺結(jié)構(gòu)，最后與富馬酸成鹽反應(yīng)生成產(chǎn)物。而本 工藝將中間體氰基轉(zhuǎn)變?yōu)椴方Y(jié)構(gòu)，然后利用氮原子的烴基化反應(yīng)，合成仲胺結(jié)構(gòu)，最后成 鹽合成產(chǎn)物。使用雷尼鎳/氫氣還原氰基為醛，操作復(fù)雜，危險(xiǎn)系數(shù)高，對(duì)設(shè)備要求嚴(yán)格，生 產(chǎn)成本高。而利用酯還原成醇，然后將醇氧化為醛的反應(yīng)，步驟復(fù)雜，而且試劑價(jià)格昂貴，不 具有成本優(yōu)勢(shì)。本發(fā)明將氰基轉(zhuǎn)變?yōu)椴?，然后利用酰胺、亞胺還原合成仲胺，最后成鹽。從 反應(yīng)本身而言，將氰基轉(zhuǎn)變?yōu)椴贩椒ň哂卸鄻有?，既可以使用Pd/C H2還原，也可以采用 各種金屬氫化物還原如硼氫化鈉、三乙?；饸浠c、氰基硼氫化鈉、氫化鋁鋰等。這樣，一 方面使合成操作更加安全可靠，另一方面降低了生產(chǎn)成本，并且能保證合成反應(yīng)的多樣性 選擇。
[0009] 本發(fā)明的合成路線如附圖4所示。
[0010] 如附圖4所示，由化合物2合成化合物6可以參照相關(guān)專(zhuān)利。本發(fā)明主要改進(jìn)在由化 合物6合成產(chǎn)物1。以化合物6為起始原料，經(jīng)過(guò)還原劑還原將6中的氰基轉(zhuǎn)變?yōu)椴芳椿?物7(5-(2-氟苯基）-1-(吡啶-3-磺酰基）-1Η-吡咯-3-甲胺）。然后化合物7與甲醛、縮聚甲 醛、甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯等化合物的一種生成亞胺或者酰胺。然后加入還原劑還原生 成相應(yīng)的仲胺。最后與富馬酸成鹽。
[0011] 氰基轉(zhuǎn)化為伯胺可使用金屬催化劑如鈀/炭、氫氧化鈀、鉑、氧化鉑。供氫體可以為 氫氣、鹽酸、甲酸胺等。反應(yīng)溶劑包括:活潑極性質(zhì)子溶劑為醇類(lèi)如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇 等。惰性溶劑包括醚型溶劑如四氫呋喃、乙醚、二氧六環(huán)、1，2_二甲氧基乙烷、二異丙基醚， 烴類(lèi)溶劑如甲苯或苯，質(zhì)子惰性極性有機(jī)溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，3_二甲基-2-咪唑烷酮或二甲基亞砜，鹵代烴溶劑如二氯甲烷、氯仿、 或1，2_二氯甲烷，酯類(lèi)溶劑如乙酸乙酯或乙酸甲酯。
[0012] 氰基轉(zhuǎn)化為伯胺也可以使用金屬氫化物為還原劑，專(zhuān)利保護(hù)還原劑為L(zhǎng)iAlH4。反 應(yīng)在無(wú)質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，可使用的溶劑包括，惰性溶劑包括醚型溶劑如四氫呋喃、乙醚、二 氧六環(huán)、1，2_二甲氧基乙烷、二異丙基醚，烴類(lèi)溶劑如甲苯或苯，鹵代烴溶劑如二氯甲烷、氯 仿、或1，2-二氯甲烷或者混合溶劑。
[0013] 反應(yīng)下一步為伯胺甲基化反應(yīng)生成亞胺，還原得到仲胺，最后與富馬酸成鹽反應(yīng)。 生成亞胺或酰胺的試劑包括反應(yīng)溶劑包括甲醛、縮聚甲醛、甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯等。還 原亞胺的還原劑為硼氫化鈉、三乙?；饸浠c、氰基硼氫化鈉，上述三種試劑反應(yīng)溶劑包 括惰性溶劑包括醚型溶劑如四氫呋喃、乙醚、二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷、二異丙基醚，烴 類(lèi)溶劑如甲苯或苯，質(zhì)子惰性極性有機(jī)溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲 基-2-吡咯烷酮、1，3_二甲基-2-咪唑烷酮或二甲基亞砜，鹵代烴溶劑如二氯甲烷、氯仿、或 1，2_二氯甲烷，酯類(lèi)溶劑如乙酸乙酯或乙酸甲酯、水或其混合物。氫化鋁鋰還原反應(yīng)試劑包 括醚型溶劑如四氫呋喃、乙醚、二氧六環(huán)、1，2_二甲氧基乙烷、二異丙基醚，烴類(lèi)溶劑如甲苯 或苯，鹵代烴溶劑如二氯甲烷、氯仿、或1，2-二氯甲烷或者混合溶劑。
【附圖說(shuō)明】
[0014] 附圖1合成路線1
[0015] 附圖2合成路線2
[0016] 附圖3合成路線3
[0017] 附圖4合成路線本發(fā)明的合成路線
【具體實(shí)施方式】
[0018] 實(shí)施例1 5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺?；?-1Η-吡咯-3-甲胺(7)的合成
[0019] 將5-(2-氟苯基）-1-(吡啶-3-磺?；?-1Η-吡咯-3-腈（10(^，0.306111〇1)，無(wú)水乙醇 500ml，10 %鈀碳5g加入到單口燒瓶中。在氫氣氣氛下（0.1 MPa)下，將混合物在室溫劇烈攪 拌4 - 6小時(shí)。反應(yīng)完全，用氮?dú)獯祾?，過(guò)濾，并用乙醇淋洗（3 0 m 1 X 2)洗滌。將濾液旋蒸至 50ml，取下旋蒸，攪拌緩慢滴加50ml水，逐漸產(chǎn)生大量固體，室溫?cái)嚢?0min，然后冰浴攪拌 1 _2h。抽濾濾，濾餅用乙醇:水(1:1，15ml X 2)洗滌。收集濾餅，40-60 °C減壓干燥得白色固體 71.38，收率70.59%。(：161114卩吣〇23，]\^:331.361^150-152。(：.1!1匪1?(〇15〇-(16)2.43(8,2!〇， 3.87(s，2H)，6.47(s，2H)，6.49(d，J=1.8Hz，lH),7.07-7.13(m，lH),7.49-7.56(m，lH)， 7·59-7·64(m，1H)，7·74(d，J=1·8Hz，1H)，7·86-7·90(m，lH)，8.56-8.57(m，lH),8.87-8.89 (m，1H)〇
[0020] 實(shí)施例2 5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺?；?-lH-吡咯-3-甲胺(7)的合成
[0021] 將5-(