水洗滌至pH為6左右，減壓干燥得到化合物2(18.79g)，摩 爾收率75 %，HPLC純度91 %。
[0035] 實(shí)施例2 [0036]化合物4的制備
[0037] 于反應(yīng)瓶中依次加入化合物2(14.56g，0.05mol)、化合物3(31.48g，0.06mol)和二 氯甲烷1000ml，攪拌使其溶解;加入1-羥基苯并三唑(!1(?1')(8.118,0.06111〇1)和1-(3-二甲 氨基丙基)-3_乙基碳二亞胺化0〇(9.318,0.06111〇1)，混合物于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)時(shí)間1811，冊(cè)^： 監(jiān)控反應(yīng)完全，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去二氯甲烷，所得油狀物加入1500ml乙酸乙酯和1200ml飽 和碳酸氫鈉溶液，分層，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮后，用乙醚重結(jié)晶得白色 固體化合物4(39.10g)，摩爾收率98%，HPLC純度99.6%。
[0038] 實(shí)施例3
[0039] 化合物4的制備
[0040] 于反應(yīng)瓶中依次加入化合物2(14.56g，0.05mol)、化合物3(26.23g，0.05mol)和二 氯甲烷1000ml，攪拌使其溶解;加入N，N-二異丙基乙胺(7.75g，0.06mo 1)和二氯化磷酸苯酯 (H)CP) (12.66g，0.06mol)，混合物于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)時(shí)間32h，HPLC監(jiān)控反應(yīng)完全，然后旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)除去二氯甲烷，所得油狀物加入1500ml乙酸乙酯和1200ml飽和碳酸氫鈉溶液，分層，有 機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮后，用乙醚重結(jié)晶得白色固體化合物4 (37.11 g)，摩 爾收率93 %，HPLC純度99.5 %。
[0041 ] 實(shí)施例4 [0042]化合物4的制備
[0043] 于反應(yīng)瓶中依次加入化合物2(14 · 56g，0 · 05mol)、化合物3(52 · 46g，0 · 10mo 1)和N， N-二甲基甲酰胺800ml，攪拌使其溶解;加入1-羥基苯并三唑(HOBT) (6.76g，0.05mol)和二 異丙基碳二亞胺(DIC) (6.30g，0.05mol)，混合物于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)時(shí)間24h，HPLC監(jiān)控反應(yīng)完 全，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去N，N-二甲基甲酰胺，所得油狀物加入1500ml乙酸乙酯和1200ml飽和 碳酸氫鈉溶液，分層，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮后，用乙醚重結(jié)晶得白色固 體化合物4(35.91g)，摩爾收率90%，HPLC純度99.2%。
[0044] 實(shí)施例5
[0045] 頭孢替坦二鈉(1)的制備
[0046] 在反應(yīng)瓶中加入900ml二氯甲烷、化合物4(30.188,0.038!11〇1)，冰水冷卻至0°(：，緩 慢加入苯甲醚(42ml，0.38mol)和三氟乙酸（29ml，0.38mol)，在此溫度下繼續(xù)用少量異丙醚 洗滌，30~35 °C減壓干燥得到白色固體，加入2000ml純水，控制溫度在10 °C以下，分批加入 飽和碳酸氫鈉水溶液使pH至6.9，攪拌至溶解，加入活性炭攪拌30分鐘，過濾，濾液經(jīng)0.22μ 濾膜過濾至無菌室，冷凍干燥，粉碎后得頭孢替坦二鈉（1) 18.59g，摩爾收率85%，HPLC純度 99.7%〇
[0047] 實(shí)施例6
[0048]頭孢替坦二鈉（1)的制備
[0049] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于反應(yīng)瓶中加入無水三氯化鋁（31.39g，0.13mol)和苯甲醚(42ml， 0.38mol)在室溫進(jìn)行攪拌5分鐘，再加入二氯甲烷900ml在室溫繼續(xù)攪拌15分鐘，冰水冷卻 至〇°C，緩慢加入化合物4(30.18g，0.038mol)，加畢，在此溫度下攪拌3.5h，HPLC監(jiān)控反應(yīng)完 全后，過濾，乙酸乙酯萃取（2 X 900ml )，減壓濃縮至400ml，加入200ml乙醇，于0°C緩慢攪拌 6h，待結(jié)晶析出，過濾，濾餅用乙醇洗滌2次(200ml X 2 )，30~35 °C減壓干燥得到白色固體， 加入2000ml純水，控制溫度在10°C以下，分批加入飽和碳酸氫鈉水溶液使pH至7,攪拌至溶 解，加入活性炭攪拌30分鐘，過濾，濾液經(jīng)0.22μ濾膜過濾至無菌室，冷凍干燥，粉碎后得頭 孢替坦二鈉（1) 17.72g，摩爾收率81 %，HPLC純度99.5 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種頭抱替坦二鋼的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟： a、 化合物2與化合物3在縮合劑及活化劑條件下反應(yīng)，制得化合物4; b、 化合物4經(jīng)過脫保護(hù)、成鹽制得化合物1; 合成路線如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭抱替坦二鋼的制備方法，其特征在于：步驟a所述縮合劑為 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺巧DC)、二氯化憐酸苯醋(PDCP)或二異丙基碳二亞胺 (DIC)O3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭抱替坦二鋼的制備方法，其特征在于：步驟a所述活化劑為 1-徑基苯并S挫化0BT)或N，N-二異丙基乙胺。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭抱替坦二鋼的制備方法，其特征在于：步驟a所用的反應(yīng)溶 劑為二氯甲燒或N，N-二甲基甲酯胺。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的頭抱替坦二鋼的制備方法，其特征在于：步驟a所述的化合物 2、化合物3、縮合劑及活化劑的摩爾比為1:1~2:1~1.2:1~1.2。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物2的制備方法，其特征在于:所述制備方法包括如下步 驟：1) 4-簇基-5-琉基-3-徑基-異嚷挫S鋼(5)酸化后與二碳酸二叔下醋(Boc20)在縛酸劑 條件下進(jìn)行反應(yīng)，制備中間體6; 2) 中間體6和1-漠代乙酸反應(yīng)制備化合物4-( 1-氨基-3-叔下氧基-1，3-二氧代-2-締 基)-1，3-二硫雜環(huán)下燒-2-簇酸(2)。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物2的制備方法，其特征在于:步驟1)所述的縛酸劑為N， N-二甲基氨基化晚(DMAP)。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物2的制備方法，其特征在于：步驟1)反應(yīng)所用的溶劑為 二氯甲燒。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種頭孢替坦二鈉及其中間體的制備方法，將市售原料4-(1-氨基-3-叔丁氧基-1,3-二氧代-2-烯基)-1,3-二硫雜環(huán)丁烷-2-羧酸(2)和7-MAC(3)進(jìn)行縮合反應(yīng)制得化合物4，再經(jīng)過脫保護(hù)、成鹽制得頭孢替坦二鈉(1)。本發(fā)明還提供了化合物2的制備方法。該路線避免了常規(guī)路線污染環(huán)境的氯化試劑的使用，具有工藝路線簡(jiǎn)單，降低工藝成本，產(chǎn)品總收率提高，環(huán)境友好的特點(diǎn)，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D501/57, C07D339/00, C07D501/04
【公開號(hào)】CN105646544
【申請(qǐng)?zhí)枴?br>【發(fā)明人】孫松, 徐勤艷, 常志成
【申請(qǐng)人】山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請(qǐng)日】2016年2月1日