一種制備奧貝膽酸1型的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及一種制備奧貝膽酸1型的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 奧貝膽酸(化合物I)是由美國英特塞普特醫(yī)藥品公司開發(fā)的類法尼醇X受體(FXR) 激動劑，用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 分于式：(_：26出4〇4 分于重：420.63
[0005] 多晶型現(xiàn)象在藥物中廣泛存在。同一藥物的不同晶型在溶解度、熔點(diǎn)、密度、穩(wěn)定 性等方面有顯著的差異，從而不同程度地影響藥物的穩(wěn)定性、均一性、生物利用度、療效和 安全性。因此，藥物研發(fā)中進(jìn)行全面系統(tǒng)的多晶型篩選，選擇最適合開發(fā)的晶型，是不可忽 視的重要研究內(nèi)容之一。
[0006] 專利CN104781272A描述了奧貝膽酸具有結(jié)晶奧貝膽酸A型、C型、D型、F型和G型結(jié) 晶態(tài)，以及奧貝膽酸1型非結(jié)晶態(tài)。研究表明結(jié)晶態(tài)5種固體形式不適于進(jìn)一步開發(fā)作為藥 物成分。目前正在開發(fā)奧貝膽酸作為呈非晶體固體的的活性藥物成分，即奧貝膽酸1型。
[0007] 專利CN101203526A和專利CN104781272A等公開了奧貝膽酸的制備方法，均報(bào)道采 用3α-羥基-6α-乙基-7-酮-5β_膽烷-24-酸(化合物ΙΠ )還原得到奧貝膽酸。
[0008]
[0009] 專利CN104781272A公開了由結(jié)晶奧貝膽酸C型轉(zhuǎn)化為奧貝膽酸1型。該方法需要事 先制備高純度結(jié)晶奧貝膽酸C型，并且存在試劑成本高，溶劑沸點(diǎn)高，不易回收，操作步驟增 加，后處理復(fù)雜，生產(chǎn)周期延長等缺點(diǎn)，不利于商業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明為了克服以上現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供一種新的制備奧貝膽酸1型的方法， 該方法不必獲得結(jié)晶奧貝膽酸C型，一步獲得奧貝膽酸1型，縮短了生產(chǎn)步驟，簡化了操作， 后處理簡單，成本降低。
[0011] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0012] -種制備奧貝膽酸1型的方法，制備過程如下：
[0013]
[0014] 其中R是氫原子、直鏈或支鏈的&~C4烷基；
[0015]具體包括以下制備步驟：
[0016] (1)氫化:將(Ε)_3α，7α-二羥基-6-亞乙基-5β-膽烷-24-酸或(Ε)_3α，7α-二羥基- 6-亞乙基-5β_膽烷-24-酸酯(化合物Π )、堿、溶劑與5%鈀碳裝入反應(yīng)器中，反應(yīng)混合物在1 ~3個大氣壓的壓力下，保溫氫化反應(yīng)直到指示氫氣不再吸收為止;冷卻反應(yīng)液至40~50 °C，過濾，濾液加入水，升溫至40~50°C，得到溶液；
[0017] (2)析晶、干燥:步驟（1)所得溶液，滴加稀酸溶液調(diào)節(jié)pH值至1-6,降溫，攪拌結(jié)晶， 過濾，真空干燥得奧貝膽酸1型。
[0018] 進(jìn)一步地，步驟(1)中所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、醇鈉、醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或 氫氧化銨中的一種。所述堿用量為化合物Π 摩爾量的1~3倍。
[0019] 進(jìn)一步地，步驟(1)中所述堿為氫氧化鈉。所述堿用量為化合物Π 摩爾量的2.0倍。
[0020] 進(jìn)一步地，步驟（1)中所述溶劑為水、的醇中的一種或幾種混合物。所述溶劑 用量為化合物Π 質(zhì)量的4~10倍。
[0021] 進(jìn)一步地，步驟(1)中所述氫化反應(yīng)的溫度為60~95°C。
[0022] 進(jìn)一步地，步驟(1)中所述濾液加入水的水加入量為化合物Π 質(zhì)量的10~15倍。 [0023] 進(jìn)一步地，步驟(2)中所述酸為鹽酸，酸溶液濃度為1~1.5mol/L。
[0024] 進(jìn)一步地，步驟(2)中所述溶液pH為3~4。
[0025] 進(jìn)一步地，步驟(2)中所述結(jié)晶溫度為為5~10°C。所述結(jié)晶時(shí)間為2~4小時(shí)。
[0026] 進(jìn)一步地，步驟(3)中所述真空干燥溫度為40~60°C。所述干燥時(shí)間為3~5小時(shí)。 [0027]本發(fā)明的有益效果為：
[0028]本發(fā)明提供的奧貝膽酸1型的制備工藝簡單，重現(xiàn)性好，成本低廉，溶劑安全無毒 且常規(guī)易得，后處理簡單，生產(chǎn)周期短，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0029]本發(fā)明提供的奧貝膽酸1型的制備方法比專利CN104781272A公開方法簡便，不需 事先制備高純度結(jié)晶奧貝膽酸C型，可直接得到奧貝膽酸1型，縮短和合成步驟，環(huán)境友好。 采用7-酮羰基還原產(chǎn)物進(jìn)行氫化直接得到目標(biāo)產(chǎn)物，催化氫化反應(yīng)后處理簡單。所得的奧 貝膽酸1型具有極高的純度，可以獲得純度99.5%以上的樣品。
【附圖說明】
[0030]圖1為奧貝膽酸1型的X射線粉末衍射(XRPD)圖。
[0031]圖2為奧貝膽酸1型的熱重分析(TG)圖。
[0032]圖3為奧貝膽酸1型的差示掃描量熱分析(DSC)圖。
【具體實(shí)施方式】
[0033]以下參照具體的實(shí)施例來說明本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，這些實(shí)施例僅 用于說明本發(fā)明，其不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0034]本發(fā)明實(shí)施例中的原材料和試劑均為市售產(chǎn)品。
[0035]本發(fā)明產(chǎn)物的相關(guān)檢測如下：
[0036] X射線粉末衍射圖譜(XRPD)分析：
[0037] 檢測儀器：Bruker D8Advance XRD
[0038] 檢測方法:使用Cu-Κα輻射，掃描角度3.00°~40.00°，掃描步長0.02°，掃描速度 0.3秒/步。
[0039]熱重(TG)分析：
[0040]檢測儀器:PERKIN-ELMER Pyris 1TGA
[0041 ] 檢測方法:升溫速度10 °C /min，升溫范圍25~500 °C
[0042]差不掃描量熱法(DSC)分析：
[0043] 檢測儀器：PERKIN-ELMER Diamond DSC
[0044] 檢測方法:升溫速度10 °C /min，升溫范圍25~150 °C
[0045] 實(shí)施例1
[0046] (E) _3α，7α-二羥基-6-亞乙基-5β_膽烷-24-酸的制備
[0047] 在反應(yīng)瓶中加入（Ε)-3α-羥基-6-亞乙基-7-酮-5β_膽烷-24-酸（400.0g， 0.96mol)、氫氧化鈉（192.0g，4.8mol)和水（4.0L)，攪拌下升溫至95°C，加入硼氫化鈉 (36.3g，0.96mol)，反應(yīng)3小時(shí)，TLC跟蹤原料反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至40 °C，加入乙酸 乙酯(6.0L)和水(4.0L)，37%鹽酸調(diào)節(jié)pH至3，分液，有機(jī)相無水硫酸鈉干燥2小時(shí)，過濾，濾 液于40°C減壓蒸干得白色固體，即（Ε)_3α，7α-二羥基-6-亞乙基-5β_膽烷-24-酸（394.6g， 純度:99.6%，收率:98.2%)。
[0048] 實(shí)施例2
[0049] (E) _3α，7α-二羥基-6-亞乙基-5β_膽烷-24-酸甲酯的制備
[0050] 在反應(yīng)瓶中加入(Ε) -3α-羥基-6-亞乙基-7-酮-5β-膽烷-24-酸（50 · 0g，0 · 12mo 1)、 無水甲醇（100mL)和甲磺酸(0.5g)，攪拌下升溫至60°C，反應(yīng)2小時(shí)，TLC跟蹤原料反應(yīng)完全。 反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物