非那雄胺和度他雄胺合成中1,2位雙鍵的形成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種良性前列腺增生的藥物合成方法。特別涉及非那雄胺和度他雄胺 的合成方法，屬于藥物合成技術領域。
【背景技術】
[0002] 非那雄胺(Finasteride)，商品名保列治(Proscar)，保發(fā)止(Propecia)是治療老 年良性前列腺增生(BPH)和男性脫發(fā)的有效藥物。該類疾病的發(fā)病與雙氫睪酮(DHT)有著緊 密的聯(lián)系。非那雄胺作為II型5α還原酶抑制劑，能有效抑制睪酮向雙氫睪酮的轉換。度他雄 胺(Dutasteride)，商品名Avodart，由GSK開發(fā)，有著類似的治療效果，但使用劑量較小。
[00C
[0004] 由孕烯醇酮為原料生產(chǎn)非那雄胺和度他雄胺的工藝經(jīng)幾十年的發(fā)展已相當成熟。 以更便宜易得的4-雄烯二酮(4-AD)為原料的工藝目前也在開發(fā)中。無論哪種方法和工藝路 線，目標分子中1，2位雙鍵的形成是最為關鍵的，因為這一過程通常出現(xiàn)在整個合成工藝中 的最后一兩步，直接影響到最終原料藥的總收率和質量。目前最為有效的工業(yè)生產(chǎn)方法是 在N，0-雙（三甲基硅烷基）三氟乙酰胺（BSTFA)作用下，使用2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌 (000)對雙氫非那雄胺（？9)氧化脫氫形成1，2位雙鍵（1』1116^(：116111.3〇(3.，1988,3318; EP0298652A2)：
[0005]
[0006] 該方法中使用的試劑DDQ以及反應后被還原成的2,3-二氯-5，6_二氰對苯二酚 (DDQ-H2)有較高的毒性，而且很容易殘留在產(chǎn)品中造成產(chǎn)品顯淡黃色。通過一般的活性碳 或重結晶處理也很難除去。另一方面BSTFA價格較貴，反應后產(chǎn)生的含氟廢液和廢水也造成 溶劑回收和廢水處理困難。精制產(chǎn)品收率在70-75%。
[0007] 其他的方法還包括：
[0008] (一）苯亞硒酸酐氧化法(J.Med.Chem.，1984，1690;W02005075497A):該方法使用 有毒試劑苯亞硒酸酐，溶劑為對環(huán)境有污染的氯苯。產(chǎn)品需要通過柱層析分離純化，收率低 (62%)，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009] (二)F9苯硫醚氧化法(W02008101308A):該方法使用較貴的試劑雙三甲基硅基氨 基鋰，二苯硫醚在低溫無水無氧苛刻條件下進行。兩步反應總收率只有60%。
[0010] (三)F9碘代消除法（J.Org.Chem.，1993,3384;EP0473225A2;CN101486753A):
[0011]
[0012] 該方法是先在三甲基氯硅烷催化下合成雙氫非那雄胺碘代物(F9-I)，再用大體積 強堿消除碘化氫形成1，2位雙鍵。所得到的非那雄胺產(chǎn)品雜質含量很高，精制后兩步反應得 率在70%左右。
[0013] (四）F9碘代氧化消除法(W0200500767A;CN104004050A):
[0014]
[0015] 該方法使用間氯過氧苯甲酸或過氧乙酸氧化碘代物，確實能夠得到相當高純度的 產(chǎn)品。按照歐洲藥典(EP)非那雄胺三個雜質(A，B和C)的含量都可以控制在0.1%以下。
[0016]
[0017] 實際情況是該方法得到的產(chǎn)品中帶來了新的未知雜質，按照未知雜質含量必須低 于0.1%的原則，所得產(chǎn)品需要進一步的精制。非那雄胺由于結構上的原因，很容易發(fā)生與 結構相似雜質共結晶現(xiàn)象(〇rg.Process Res.Dev.，2013,599)，通過溶劑析晶的純化方法 容易造成大量產(chǎn)品的損失。國際專利W0200500767A中兩步總收率76%。由于反應中氧化試 劑的使用當量相當大，而間氯過氧苯甲酸又很貴，生產(chǎn)成本相當高。過氧乙酸的價格比較 低，但是過氧乙酸是易爆品，大規(guī)模生產(chǎn)有安全隱患問題。同時在這兩篇專利中，溶劑四氫 呋喃對于反應原料碘代物并不是一個很好的溶劑，飽和NaHC0 3水溶液的加入使得碘代物的 溶解度進一步降低，反應是在非均相體系中進行，反應時間長，原料難以充分轉化，造成最 終產(chǎn)品的質量下降和精制困難，這個問題在放大反應規(guī)模時更突出。因此需要開發(fā)一種成 本低，操作方便，產(chǎn)率高，純度好，更為安全環(huán)保的工藝。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 針對以上幾個工藝存在的不足，我們開發(fā)以過硫酸氫鉀復合鹽(Oxone)氧化雙氫 非那雄胺碘代物(F9-I )，高產(chǎn)率，高純度得到非那雄胺。反應操作簡便，原料價廉易得。特別 是過硫酸氫鉀復合鹽的無毒，穩(wěn)定和易操作性更適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。反應的選擇性也 相當高，未知雜質含量都符合歐洲藥典(EP)標準（<0.1%)，未檢測出已知雜質B和C。雜質A 的含量也可以控制在ο. 1 %以下(EP，<0.3%)。
[0019] 該方法不僅僅適合生產(chǎn)非那雄胺，同樣可以生產(chǎn)度他雄胺，默沙東工藝中的中間 體(也就是EP中的雜質B)以及其他類似的3氧代4-氮雜-5-α-1-烯類留體化合物?？偡磻?為：
[0020]
[0021] 原料碘代物是按文獻的方法(1.0找.〇^111.，1993,3384$?047322542)合成的。反 應中使用的溶劑是對碘代物溶解性更好的甲醇，乙醇，丙酮，與水的互溶性也相當好，這有 利于過硫酸氫鉀在反應介質中的溶解度，反應得以在3到4個小時內(nèi)完成。溶劑甲醇，乙醇對 氧化劑過硫酸氫鉀呈反應惰性，不會被氧化或產(chǎn)生危險的過氧化物。丙酮在過硫酸氫鉀氧 化烯烴成環(huán)氧化物中被廣泛用作溶劑和催化劑(J.Org.Chem.，1985，1544)。其他水溶性的 醇如正丙醇，正丁醇，N，N-二甲基甲酰胺，鹵代醇如2-氯乙醇，2，2，2-三氯乙醇，2，2，2-三氟 乙醇也可以作為反應溶劑，但以甲醇，乙醇或丙酮最為經(jīng)濟環(huán)保。
[0022] 過硫酸氫鉀是以復合鹽(KHS05.l/2KHS〇4.1/2K2S〇4)的固體或水溶液的方式加入 到反應體系中。其使用量為碘代物2到10倍當量，以4到6倍當量最佳。碘代物上的碘被氧化 發(fā)生消除后最終被過量的過硫酸氫鉀氧化成高碘酸鹽。反應中過硫酸氫鉀被還原脫氧形成 硫酸氫鉀，體系的PH值隨反應進程不斷下降，反應的副產(chǎn)物會增加。反應體系中預加入過量 的碳酸氫鈉（10-15倍當量)可以控制反應體系維持在6到7左右。其他可用在該反應的氧化 劑可以是專利W0200500767A中提到的過氧化氫，次氯酸鈉，次溴酸鈉，間氯過氧苯甲酸，過 氧乙酸，高碘酸鈉，2-碘?；郊姿幔怩；健Ｒ赃^硫酸氫鉀最為有效，且經(jīng)濟環(huán)保。
[0023]反應時間可因反應溫度的不同而改變。反應溫度可以在10-50°C的范圍進行。在低 于20°C以下，反應需要至少15小時才能完成。在高于40°C時，反應基本在半小時內(nèi)結束，但 產(chǎn)生較多的副產(chǎn)物。最佳的反應溫度為20-30 °C，反應時間為4到16個小時。
[0024] 反應所得到的粗品無須脫色處理，用酒精和水重結晶精制即可得到無色晶體純 品，收率在93 %左右。
[0025]另外，合成度他雄胺時，由于2,5_雙(三氟甲基)苯胺中強吸電子基團三氟甲基的 緣故，將17位羧基酰胺化需要更強的活化試劑。具體的度他雄胺合成工藝綜述可以參照專 利文獻W02013/001322A1。本發(fā)明提供一種新的一步將酯基轉化成酰胺的方法。相關的參考 文獻有：Tetrahedron Lett. 1977，No.48,4171 ;Tetrahedron Lett. 1974，％.46,3995。具體 的反應式如下：
[0026]
[0027] 相應的酯原料在三溴化硼的活化下，與2,5_雙(三氟甲基）苯胺一鍋反應，以93% 的收率得到雙氫度他雄胺。
[0028] 使用以上方法，可以方便地高產(chǎn)率，高純度得到非那雄胺，度他雄胺，以及其他工 藝中合成它們的前體。兩步總收率在90 %左右，產(chǎn)品色澤好，純度達EP標準。整體反應條件 溫和，工藝經(jīng)濟環(huán)保，適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
[0029] 下面就以具體實例對本發(fā)明做進一步的技術闡明。但是本發(fā)明并不限于這些實 例。
【附圖說明】
[0030] 圖1本發(fā)明方法得到的非那雄胺咕NMR譜圖
[0031] 圖2本發(fā)明方法得到的雙氫度他雄胺1H NMR譜圖
[0032] 圖3本發(fā)明方法得到的度他雄胺咕NMR譜圖 實施例
[0033] 實施例1雙氫非那雄胺碘代物的合成
[0034]氮氣氛圍保護下，30克雙氫非那雄胺溶于300毫升干燥的二氯甲烷中，隨后加入36 毫升干燥的Ν，Ν，Ν，Ν-四甲乙二胺。反應混合物冷卻至0°C，加入20.3毫升的三甲基氯硅烷。 白色的銨鹽沉淀物隨后析出，反應混合物繼續(xù)攪拌20分鐘。24.4克碘每隔10分鐘分三次加 完。0到5°C的情況下繼續(xù)攪拌1個小時直到雙氫非那雄胺反應完全。反應隨后由50毫升10% Na2S03溶液和50毫升飽和氯化鈉溶液淬滅。在分離后的有機相加入50毫升甲苯后，小于40 °C 下減壓濃縮至60毫升。150毫升石油醚慢慢滴加上述攪拌的濃縮物中，析出的淡黃色固體產(chǎn) 品經(jīng)過濾，石油醚洗滌，室溫干燥至恒重:38.8克，96.7%。
[0035] 4 NMR(400MHz，CDCl3,296K):S5.79,5.08(each s，each lH，NH)，4.77(dd，3jHH = 10 · 5Hz，3Jhh = 8 · 1Hz，1H，2-H)，3 · 18(dd，3Jffl= 12 · 3Hz，3Jhh = 3 · 2Hz，1H，5α-Η)，），2 · 58(dd ，3Jhh=13.6Hz，3Jhh = 8.1Hz，1H，），1.34(s，9H，C(CH3)3)，0.88(s，3H，10-CH3)，0.67(s，3H， 13-CH 3).
[0036] 實施例2雙氫非那雄胺碘代物的合成
[0037] 氮氣氛圍保護下，10.00克雙氫非那雄胺分散于100毫升干燥的甲苯中，隨后加入 12.0毫升干燥的N，N，N，N-四甲乙二胺。反應混合物冷卻至0°C，加入6.76毫升的三甲基氯硅 烷。雙氫非那雄胺漸漸溶解，同時有白色的銨鹽沉淀物隨后析出，反應混合物繼續(xù)攪拌30分 鐘。8.14克碘每隔20分鐘分三次加完。0到5 °C的情況下繼續(xù)攪拌2個小時直到雙氫非那雄胺 反應完全。反應隨后由50毫升10 %Na2S03溶液淬滅。繼續(xù)攪拌約1小時，產(chǎn)品從反應混合液 中慢慢析出。隨后繼續(xù)向反應混合液中滴加50毫升石油醚以充分沉淀出產(chǎn)品。繼續(xù)室溫攪 拌過夜，析出的白色固體產(chǎn)品經(jīng)過濾，石油醚洗滌，室溫干燥至恒重：12.87克，96.2%。
[0038] 4 NMR(400MHz，CDCl3,296K):S5.79,5.08(each bs，each lH，NH)，4.77(dd，3jHH = 10.5Hz，3Jhh = 8.1Hz，1H，2-H)，3· 18(dd，，3jHH=12.3Hz，3jHH = 3.2Hz，lH，5a-H)，），2·58 (dd，3jHH=13.6Hz，3jHH = 8.1Hz，lH，），1.34(s，9H，C(CH3)3)，0.88(s，3H，10-CH3)，0.67(s， 3H，13-CH 3).
[0039] 實施例3雙氫度它雄胺的合成
[0040] 將16.65克3-酮-4-氮雜-5a-雄留-17β_羧酸甲酯溶于250毫升的二氯甲烷中，室溫 水（25°C)冷卻下滴加18.95毫升的三溴化硼。繼續(xù)室溫攪拌20分鐘得到透明的棕色溶液。 19.5毫升2,5-雙(三氟甲基)苯胺在室溫水(25°〇冷卻下加入上述溶液中。加熱反應至50 1€ 攪拌過夜。反應液冷卻至室溫后，慢慢加入50毫升水，生成的溴化氫氣體導入Na2C0 3水溶液 中。繼續(xù)加入200毫升的水直到所有的固體溶解并得到清晰的兩相。分離出下層的二氯甲烷 有機相用200毫升的水和200毫升的飽和食鹽水洗后，無水Na2S〇4干燥。經(jīng)10克硅膠過濾后減 壓濃縮至60毫升。慢慢向上述濃縮液滴加100毫升石油醚，產(chǎn)品以淡黃色的固體析出，經(jīng)過 濾，石油醚洗滌后，空氣中干燥至恒重:24.65g(93 % )。
[0041] 4 匪R(400MHz，CDCl3,296K):S8.77(s，lH，Ar-6-H)，7