一種制備聚乙烯醇-聚乳酸乙醇酸-聚肽雙接枝共聚物膠束的方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種制備聚乙烯醇-聚乳酸乙醇酸-聚肽雙接枝共聚物膠束的方法，屬于生物降解高分子材料制備技術領域。
【背景技術】
[0002]聚乙烯醇是一種具有良好的生物相容性和生物可降解性的生物材料，具有優(yōu)良的親水性，被廣泛應用于醫(yī)藥學方面。聚(D，L_乳酸)乙醇酸(乳酸與乙醇酸的重量比為90/10)和聚肽是具有優(yōu)良的生物相容性和生物可降解性的生物材料，都具有良好的疏水性，在醫(yī)藥學領域有著廣泛的應用。先將聚乳酸乙醇酸鏈段接枝到聚乙烯醇分子鏈上得到聚乙烯醇-聚乳酸乙醇酸接枝共聚物，再將聚肽鏈段接枝到聚乙烯醇-聚乳酸乙醇酸接枝共聚物中的聚乙烯醇鏈段上所得到的聚乙烯醇-聚乳酸乙醇酸-聚肽雙接枝共聚物具有兩親性，在選擇性溶劑中能夠自組裝形成膠束，是一種新型的藥物載體，在治療癌癥等疑難雜癥方面有著廣闊的應用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于提供一種操作簡單及效果較好的制備聚乙烯醇-聚乳酸乙醇酸-聚肽雙接枝共聚物膠束的方法。其技術方案為:
一種制備聚乙烯醇-聚乳酸乙醇酸-聚肽雙接枝共聚物膠束的方法，其特征在于:共聚物中聚乙烯醇鏈段的分子量為41000?51000，聚乳酸乙醇酸鏈段的分子量為2300?2500，聚肽鏈段的分子量為2000?2200;其制備方法采用以下步驟:
1)聚乙烯醇-聚乳酸乙醇酸接枝共聚物的制備:在干燥反應器內(nèi)加入聚乙烯醇、羧基封端的聚乳酸乙醇酸單十二烷基醚、溶劑和縮合劑，惰性氣氛下，于25?33°C攪拌反應2?4天，終止反應，通過過濾、透析、干燥，得到目標物；
2)聚乙烯醇-聚乳酸乙醇酸-聚肽雙接枝共聚物的制備:在干燥反應器內(nèi)加入聚乙烯醇-聚乳酸乙醇酸接枝共聚物、羧基封端的聚肽均聚物、溶劑和縮合劑，惰性氣氛下，于27?35 °C攪拌反應2?4天，終止反應，通過過濾、透析、干燥，得到目標物；
3)聚乙烯醇-聚乳酸乙醇酸-聚肽雙接枝共聚物原液的制備:在干燥反應器內(nèi)加入聚乙烯醇-聚乳酸乙醇酸-聚肽雙接枝共聚物和溶劑，于45?50°C攪拌溶解50?60分鐘，得到目標物；
4)聚乙烯醇-聚乳酸乙醇酸-聚肽雙接枝共聚物膠束的制備:室溫下，將原液加入透析袋中，將其放入盛有選擇性溶劑的500毫升燒杯中，每隔8小時置換一次，置換3?4次，透析袋中溶液顯示藍光，然后將其倒入帶有刻度的容量瓶中，用選擇性溶劑調(diào)至刻度，得到目標物。
[0004]所述的一種制備聚乙烯醇-聚乳酸乙醇酸-聚肽雙接枝共聚物膠束的方法，步驟I)中，聚乳酸乙醇酸單十二烷基醚采用聚(D，L_乳酸)乙醇酸單十二烷基醚，且乳酸與乙醇酸的重量比為90/10，聚乳酸乙醇酸單十二烷基醚與聚乙烯醇的摩爾比為15?25:1。
[0005]所述的一種制備聚乙烯醇-聚乳酸乙醇酸-聚肽雙接枝共聚物膠束的方法，步驟I)中，縮合劑米用N ,N’-二環(huán)己基碳二亞胺、N ,N’-二異丙基碳二亞胺或3-乙基_1_( 3-二甲氨丙基)碳二亞胺，縮合劑與聚乙烯醇的摩爾比為1.08?1.8:1，溶劑采用二甲基亞砜，反應物溶液濃度為5?15 g/100 mlo
[0006]所述的一種制備聚乙烯醇-聚乳酸乙醇酸-聚肽雙接枝共聚物膠束的方法，步驟2)中，聚肽均聚物采用聚(r-苯甲基-L-谷氨酸酯)、聚(r-乙基-L-谷氨酸酯)或聚(r-甲基-L-谷氨酸酯)，聚肽均聚物與聚乙烯醇-聚乳酸乙醇酸接枝共聚物中聚乙烯醇鏈段的摩爾比為15 ?25:1。
[0007]所述的一種制備聚乙烯醇-聚乳酸乙醇酸-聚肽雙接枝共聚物膠束的方法，步驟2)中，縮合劑米用N ,N’-二環(huán)己基碳二亞胺、N ,N’-二異丙基碳二亞胺或3-乙基_1_( 3-二甲氨丙基)碳二亞胺，縮合劑與聚乙烯醇-聚乳酸乙醇酸接枝共聚物中聚乙烯醇鏈段的摩爾比為1.07?1.8:1，溶劑采用二甲基亞砜，反應物溶液濃度為5?15 g/100 ml。
[0008]所述的一種制備聚乙烯醇-聚乳酸乙醇酸-聚肽雙接枝共聚物膠束的方法，步驟3)中，溶劑采用二甲基亞砜，原液濃度為I?1.5 mg/ml。
[0009]所述的一種制備聚乙烯醇-聚乳酸乙醇酸-聚肽雙接枝共聚物膠束的方法，步驟4)中，透析袋容量為5?10 ml，透析袋截留分子量為3500?4000，選擇性溶劑采用蒸餾水，溶液濃度為0.1?0.3 mg/ml O
[0010]本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，其優(yōu)點為:
1、所述的一種制備聚乙烯醇-聚乳酸乙醇酸-聚肽雙接枝共聚物膠束的方法，采用兩步酯化反應和透析法相結(jié)合的手段，操作簡單、易于掌握；
2、所述的一種聚乙烯醇-聚乳酸乙醇酸-聚肽雙接枝共聚物膠束是一種新型的藥物載體。
【具體實施方式】
[0011]實施例1
I)聚乙烯醇-聚乳酸乙醇酸接枝共聚物的制備
在干燥反應器內(nèi)加入12.2克聚乙烯醇(分子量為41000)、12.5克羧基封端的聚乳酸乙醇酸單十二烷基醚(分子量為2300)，加入240毫升二甲基亞砜，再加入0.074克N，N’ -二環(huán)己基碳二亞胺，惰性氣氛下，于25°C攪拌反應2天，終止反應，通過過濾、透析、干燥，得到目標物；
2 )聚乙烯醇-聚乳酸乙醇酸-聚肽雙接枝共聚物的制備
在干燥反應器內(nèi)加入10克聚乙烯醇-聚乳酸乙醇酸接枝共聚物、8.7克羧基封端的聚(r-苯甲基-L-谷氨酸酯)(分子量為2000)，加入185毫升二甲基亞砜，再加入0.058克N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺，惰性氣氛下，于27°C攪拌反應2天，終止反應，通過過濾、透析、干燥，得至IJ目標物；
3)聚乙烯醇-聚乳酸乙醇酸-聚肽雙接枝共聚物原液的制備
在干燥反應器內(nèi)加入120毫克聚乙烯醇-聚乳酸乙醇酸-聚肽雙接枝共聚物和100毫升二甲基亞砜，于45 V攪拌溶解50分鐘，得到目標物； 4)聚乙烯醇-聚乳酸乙醇酸-聚肽雙接枝共聚物膠束的制備
室溫下，將I毫升聚乙烯醇-聚乳酸乙醇酸-聚肽雙接枝共聚物原液加入5毫升容量的透析袋中(截留分子量為3500)，將其放入盛有蒸餾水的500毫升燒杯中，每隔8小時置換一次，置換3次，透析袋中溶液顯示藍光，然后將其倒入帶有刻度的10毫升容量瓶中，用蒸餾水調(diào)至刻度，得到目標物。
[0012]實施例2
I)聚乙烯醇-聚乳酸乙醇酸接枝共聚物的制備
在干燥反應器內(nèi)加入12.3克聚乙烯醇(分子量為46000)、12克羧基封端的聚乳酸乙醇酸單十二烷基醚(分子量為2400)，加入242毫升二甲基亞砜，再加入0.043克N，N’ -二異丙基碳二亞胺，惰性氣氛下，于28°C攪拌反應3天，終止反應，通過過濾、透析、干燥，得到目標物；
2 )聚乙烯醇-聚乳酸乙醇酸-聚肽雙接枝共聚物的制備
在干燥反應器內(nèi)加入10.2克聚