一種液體6-apa直通阿莫西林的工藝的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備阿莫西林的工藝，尤其涉及一種液體6-APA直接制備阿莫西 林的工藝，屬于藥品制備技術領域。
【背景技術】
[0002] 阿莫西林，又名安莫西林，是一種最常用的半合成青霉素類廣譜β_內酰胺類抗生 素，其殺菌作用強，穿透細胞膜的能力也強，是目前應用較為廣泛的口服半合成青霉素之 〇
[0003] 目前，國內絕大部分抗生素制藥企業(yè)均采用生物酶法合成阿莫西林，主要工藝流 程為:對羥基苯甘氨酸甲酯與固體6-ΑΡΑ在青霉素 G?；傅淖饔孟潞铣砂⒛髁?。該工藝 所用固體6-ΑΡΑ成本高是目前阿莫西林制藥企業(yè)面臨的一大難題。近年來，部分制藥企業(yè)開 發(fā)了液體6-ΑΡΑ直通法制備阿莫西林，省去了 6-ΑΡΑ結晶、離心、干燥等后續(xù)步驟，降低了成 本，但工藝過程中仍有很多缺陷需要完善。如專利CN 104099396Α中公開了一種直通法制備 阿莫西林的工藝，以青霉素脫脂液為起始原料，經過裂解反應、納濾濃縮、分相萃取、過樹脂 柱、酶合成反應最終合成阿莫西林。該專利采用丁醇、丁酯或其混合物為萃取劑，萃取分相、 樹脂柱處理后，丁醇、丁酯殘留較高，會進一步夾帶到終產品阿莫西林中，對藥品的安全性 有一點的影響。專利CN 105132513Α中公開了一種全水相直通制備阿莫西林或氨節(jié)西林的 方法，該專利以高濃度青霉素 GK或青霉素 VK提取液為原料，經催化裂解、分離、酸化、過濾、 層析、納濾濃縮等全水相操作，得到高濃度6-ΑΡΑ溶液或晶體，再與甲酯反應合成阿莫西林 或氨芐西林。專利中樹脂柱層析處理裂解液過程復雜，一方面不太適合擴大應用于生產，另 一方面在一定程度上會增大6-ΑΡΑ的降解，影響收率。

【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種液體6-ΑΡΑ直通制備阿莫西林的工藝，該工藝降低了成 本，簡化了工序，提高了效率。
[0005] 為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，發(fā)明人提供了以下技術方案。
[0006] -種液體6-ΑΡΑ直通制備阿莫西林的工藝，包括如下操作步驟：
[0007] (1)用固定化青霉素 G酰化酶(I型)裂解青霉素脫脂液，得到6-ΑΡΑ和苯乙酸的混合 裂解溶液；
[0008] (2)向裂解液中加入萃取劑，酸化、攪拌、靜置分相后，分離得到6-ΑΡΑ溶液和苯乙 酸溶液；
[0009] (3)6-ΑΡΑ溶液通過大孔吸附樹脂柱層析分離，去除殘留的苯乙酸，收集處理后的 6-ΑΡΑ溶液；
[0010] (4)用氨水調節(jié)6-ΑΡΑ溶液pH至弱酸性，減壓蒸餾出殘留在溶液中的萃取劑，并通 過納濾系統(tǒng)進行濃縮；
[0011] (5)將得到的6-APA濃縮液加到裝有固定化青霉素 G?；福↖I型）的反應器中，再 加入對羥基苯甘氨酸甲酯，反應合成阿莫西林；
[0012] (6)將所得阿莫西林粗品加酸溶解、抽濾后，加堿結晶、養(yǎng)晶、抽濾、洗滌、干燥，得 成品阿莫西林。
[0013] 上述液體6 - A P A直通阿莫西林的工藝，所述步驟（1)中，青霉素脫脂液的濃度為 1 Owt%-20wt%，裂解反應的酶的活力為110-200U/g，青霉素與固定化青霉素 G?；福↖型） 的質量比為〇. 4-1.0:1，裂解反應的溫度控制在25-35°C，pH控制在7.5-8.5，調節(jié)pH所用氨 水濃度為5wt%。
[0014] 上述液體6-APA直通阿莫西林的工藝，所述步驟（1)中，當青霉素的轉化率2 97% 時，停止裂解反應。
[0015] 上述液體6-APA直通阿莫西林的工藝，所述步驟(2)中，裂解液與萃取劑的體積比 為1-3:1，所用萃取劑為二氯甲烷，酸化至pH為0.8-1.5，所用鹽酸濃度為30wt %，萃取分相 溫度控制在2-12 °C。
[0016] 上述液體6-APA直通阿莫西林的工藝，所述步驟(3)中，所用大孔樹脂為苯乙烯類， 型號為LXT-080或LXT-081中的一種，控制流速3-5BV/h，溫度在5-10°C，控制過樹脂柱后苯 乙酸殘留在80ppm以下。
[0017] 上述液體6-APA直通阿莫西林的工藝，所述步驟(4)中，用20wt%的氨水調節(jié)6-APA 溶液pH為6-7，減壓蒸餾溫度控制在30-35°C，真空度控制在0.075MPa以上。
[0018] 上述液體6-APA直通阿莫西林的工藝，所述步驟(4)中，納濾濃縮后，6-APA溶液濃 度控制在80-120g/L。
[0019] 本發(fā)明所述的液體6-APA直通法制備阿莫西林的工藝以青霉素脫脂液為起始原 料，經過催化裂解、萃取分相、樹脂柱除雜、蒸餾、納濾濃縮、催化合成等操作最終合成阿莫 西林，與傳統(tǒng)酶法合成阿莫西林相比，節(jié)省了 6-APA后序抽濾、干燥等步驟，減少了固定資產 的投資，降低了能源損耗、設備損耗，降低了成本，減輕了對員工身體的損害;與以往直通法 制備阿莫西林相比，尤為突出的是:本發(fā)明萃取分相時采用的萃取劑為二氯甲烷，由于其沸 點低的特點，可通過常溫下減壓蒸餾去除，避免萃取劑夾帶到成品中，提高用藥安全性。
【附圖說明】
[0020] 圖1本發(fā)明所述液體6-APA直通阿莫西林的工藝流程圖。
【具體實施方式】
[0021] 下面結合具體實施例對本發(fā)明所述內容做進一步詳細的說明。
[0022] 實施例1液體6-APA直通阿莫西林
[0023] (1)向裝有固定化青霉素 G酰化酶（I型）1kg的反應器中加入青霉素濃度為10wt % 的青霉素脫脂液20kg，控制裂解反應pH為8.0，溫度30 ± 1°C，當pH無波動時，檢測青霉素的 含量，計算青霉素轉化率為98.8 %時，出料，得到6-APA和苯乙酸的混合裂解溶液；
[0024] (2)向裂解液中加入裂解液體積50 %的二氯甲烷，并用30wt %的鹽酸調節(jié)pH值為 1. 〇攪拌、靜置分相，分離得到含有6-APA的水相；
[0025] (3)將水相通過1^1'-080大孔吸附樹脂柱進行層析分離，控制流速48￥/11，溫度在5-10°C，過樹脂柱后檢測6-APA溶液中苯乙酸殘留為60ppm;
[0026] (4)用20wt%的氨水調節(jié)6-APA溶液pH為6 · 5，在30°C、0 · 080MPa下進行減壓蒸餾 20min，檢測二氯甲烷殘留為未檢出，將蒸餾后溶液通過納濾系統(tǒng)濃縮為90g/L;
[0027] (5)將得到的6-APA濃縮液加到裝有所含6-APA相同質量固定化青霉素 G?；?II 型）的反應器中，再加入對羥基苯甘氨酸甲酯(11?????隨《:Π 6-ΑΡΑ=1.02: 1)，反應合成阿莫 西林，當反應過程中檢測6-ΑΡΑ殘留，當6-ΑΡΑ殘留小于2g/L時，反應結束；
[0028] (6)反應結束后，用20 %鹽酸將出料液pH調到1.0，使其完全溶解，過濾，在冰水浴 冷卻下，向溶解液中加入5 %氨水，使料液pH為5.0，養(yǎng)晶1.5h后，抽濾，所得樣品洗凈、烘干、 稱重，計算阿莫西林摩爾總收率為82.42%。
[0029] 實施例2液體6-APA直通阿莫西林
[0030] (1)向裝有固定化青霉素 G酰化酶（I型）2.4kg的反應器中加入青霉素濃度為 15wt %的青霉素脫脂液20kg，控制裂解反應pH為7.8，溫度28 ± 1°C，當pH無波動時，檢測青 霉素的含量，計算青霉素轉化率為98.2 %時，出料，得到6-APA和苯乙酸的混合裂解溶液；
[0031] (2)向裂解液中加入裂解液體積100 %的二氯甲烷，并用30wt %的鹽酸調節(jié)pH值為 1. 〇攪拌、靜置分相，分離得到含有6-APA的水相；
[0032] (3)將水相通過LXT-080大孔吸附樹脂柱進行層析分離，控制流速3B