齊留通乳膏劑型的局部用抗炎癥藥學(xué)組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種用于局部治療因白細(xì)胞三烯組合物引發(fā)的皮膚病的齊留通乳膏 劑型。
【背景技術(shù)】
[0002] 白細(xì)胞三烯組合物為花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，已知其為深入干預(yù)炎癥、浮腫、黏液 分泌等的炎癥因子。至今開(kāi)發(fā)的白細(xì)胞三烯組合物阻礙劑有齊留通(Zileut 〇n;(± )-1-(1-(苯并[b]噻吩-2_基）乙基)_1_羥基脈）。
[0003] 齊留通為立體異構(gòu)體(R)-1-(l-(苯并[b]噻吩-2-基）乙基）-1_羥基脲和（S)-I-(1_(苯并[b]噻吩-2-基）乙基)-1_羥基脲的混合物，被批準(zhǔn)為適于治療哮喘的藥物，已知以 口服一日給藥兩次。通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)，已知齊留通表現(xiàn)出有效地抑制哮喘炎癥反應(yīng)的藥理效 果。
[0004] 經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)口服這種齊留通時(shí)，會(huì)得到特應(yīng)性皮炎患者的癥狀緩和的臨床效 果。然而，即使具有如此優(yōu)異的抗炎癥效果，齊留通也沒(méi)能獲得廣泛的應(yīng)用，其主要原因是 化合物所具有的毒性。
[0005] 齊留通對(duì)肝臟的毒性嚴(yán)重，因此當(dāng)進(jìn)行口服時(shí)，需要同時(shí)監(jiān)測(cè)患者的肝功能。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種乳膏劑型的局部用藥學(xué)組合物及其制備方法，該藥學(xué)組 合物對(duì)局部皮膚炎癥反應(yīng)引起的疾病局部使用齊留通，從而將藥理效果極大化的同時(shí)將全 身吸收最小化，使得化合物引起的毒性最小化。上述疾病例如為特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis)、痤瘡(acne)、各種風(fēng)疼(urticaria)、牛皮癬(psoriasis)、濕疼（eczema)、如 大皰性類(lèi)天皰瘡(bullous pemphigoid)的大皰性皮膚病(bullous skin diseases)、膠原 性疾?。╟ollagenosis )、舍格倫-拉松（Sjogren-Larsson)綜合征、肥大細(xì)胞增多癥 (mastocytosis)的皮膚病變等。
[0007] 為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供一種齊留通乳膏劑型的局部用抗炎癥藥學(xué)組合 物，其包含下列活性成分:〇. 05~2wt %的齊留通;30~34wt %的水;36~40wt %的白色凡士 林；4~8wt% 的白錯(cuò)；16~22wt% 的丙二醇；2~6wt% 的phospholipon 90H;及0 · 005~ 0.04wt%的保藏劑。
[0008] 更為具體地，所述乳膏劑型的局部用藥學(xué)組合物可由0.1~lwt%的齊留通；31~ 33wt %的水；37~39wt %的白色凡士林；5~7wt%的白錯(cuò)；18~20wt %的丙二醇；3~5wt % 的phosphol ipon90H;及0 · 01 ~0 · 03wt % 的保藏劑構(gòu)成。
[0009] 所述乳膏劑型的局部用藥學(xué)組合物可用于改善或治療特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis)、痤瘡(acne)、各種風(fēng)疼(urticaria)、牛皮癬(psoriasis)、濕疼（eczema)、如 大皰性類(lèi)天皰瘡(bullous pemphigoid)的大皰性皮膚病(bullous skin diseases)、膠原 性疾?。╟ollagenosis)、舍格倫-拉松（Sjogren-Larsson)綜合征、或者肥大細(xì)胞增多癥 (mastocytosis)的皮膚病變痤瘡。
[0010] 所述乳膏劑型的局部用藥學(xué)組合物可對(duì)人體皮膚進(jìn)行局部涂覆，所述齊留通可為 外消旋齊留通。
[0011] 本發(fā)明還提供一種齊留通乳膏劑型的局部用抗炎癥藥學(xué)組合物的制備方法，其包 括步驟:在30~80 °C的溫度、600~1200rpm及10~60分鐘的攪拌條件下混合下列活性成分： 0 · 05~2wt%的齊留通；30~34wt%的水；36~40wt %的白色凡士林；4~8wt %的白錯(cuò)；16~ 22wt% 的丙二醇；2~6wt% 的phospholipon 90H;及0 · 005~0 · 04wt% 的保藏劑。
[0012] 所述乳膏劑型的局部用藥學(xué)組合物的制備方法可進(jìn)一步包括在600rpm以下、20~ 30°C溫度下對(duì)混合的活性成分進(jìn)行冷卻的步驟，所述齊留通可為外消旋齊留通。
[0013] 本發(fā)明具有如下的技術(shù)效果:本發(fā)明提供一種含有主成分齊留通的乳膏狀局部用 藥學(xué)組合物，所述齊留通對(duì)以下的疾病具有有效的治療效果，所述疾病為特應(yīng)性皮炎 (atopic dermatitis)、痤瘡(acne)、各種風(fēng)疼(urticaria)、牛皮癬（psoriasis)、濕疼 (eczema)、如大皰性類(lèi)天皰瘡（bullous pemphigoid)的大皰性皮膚?。╞ullous skin diseases)、膠原性疾?。╟ollagenosis)、舍格倫-拉松(Sjogren-Larsson)綜合征、肥大細(xì) 胞增多癥(mastocytosis)的皮膚病變等。
[0014] 所述乳膏狀局部用藥學(xué)組合物具有如下的藥物動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)和理化穩(wěn)定性。所述藥 物動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)為，使皮膚有效地吸收白細(xì)胞三烯組合物阻礙劑一齊留通，同時(shí)將全身吸收 量最小化。
【附圖說(shuō)明】
[0015] 圖1為通過(guò)將本發(fā)明的劑型局部涂覆到特應(yīng)性老鼠模型上，以驗(yàn)證藥效的實(shí)驗(yàn)?zāi)?式圖。
[0016] 圖2為將本發(fā)明的劑型局部涂覆到特應(yīng)性老鼠模型后所檢測(cè)的老鼠耳朵的厚度。
[0017] 圖3及圖4為在香豬上進(jìn)行本發(fā)明劑型的藥物動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)研究的結(jié)果。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 本發(fā)明人為了提供將齊留通作為主成分來(lái)包含的乳膏狀局部用產(chǎn)品，在用于乳膏 劑型的成分中尋找能夠用于齊留通的成分，在尋找所述成分的乳膏組成后，查明能夠?qū)崿F(xiàn) 齊留通的最佳濃度、理化穩(wěn)定性的穩(wěn)定化條件，并且完成本發(fā)明。其中，所述齊留通對(duì)特應(yīng) 性皮炎、痤瘡等具有有效的治療效果。
[0019] 因此，本發(fā)明提供一種齊留通乳膏劑型的局部用抗炎癥藥學(xué)組合物，該組合物包 含下列活性成分:〇. 05~2wt %的齊留通;30~34wt %的水；36~40wt %的白色凡士林;4~ 8wt%的白錯(cuò)；16~22wt%的丙二醇；2~6wt%的phospholipon 90H;及0·005~0·04wt%的 保藏劑。
[0020] 更為具體地，所述乳膏劑型的局部用藥學(xué)組合物可由0.1~lwt%的齊留通；31~ 33wt %的水；37~39wt %的白色凡士林；5~7wt%的白錯(cuò)；18~20wt %的丙二醇；3~5wt % 的phosphol ipon90H;及0 · 01 ~0 · 03wt % 的保藏劑構(gòu)成。
[0021] 最為具體地，所述乳膏劑型的局部用藥學(xué)組合物可由0.1~Iwt %的齊留通； 32wt%的水；38wt%的白色凡士林；6wt%的白錯(cuò)；18~20wt%的丙二醇；4wt%的 phospholipon 90H;及0.02wt%的保藏劑構(gòu)成。
[0022]本發(fā)明中的齊留通可為如以下化學(xué)式1所示的立體異構(gòu)體(R)-1-(l-(苯并[b]噻 吩-2-基）乙基)-1 -羥基脲和（S) -1 - (1 -(苯并[b ]噻吩-2-基）乙基)-1 -羥基脲的混合物，呈 現(xiàn)為白色粉末狀，且為外消旋齊留通。即，本發(fā)明使用優(yōu)化于外消旋齊留通的活性成分制備 乳膏劑型。
[0023][化學(xué)式1]
[0025] 所述齊留通可由化學(xué)方法合成使用，或者可使用市售產(chǎn)品（康石醫(yī)藥公司 (Cornerstone Therapeutics Inc.)，產(chǎn)品名稱(chēng)ZYFL0、ZYFL0 CR等）〇
[0026] 在本發(fā)明的乳膏劑型的局部用藥學(xué)組合物中使用的白色凡士林（white petrolatum)、白錯(cuò)(white wax)、丙二醇及 phospholipon 90H 可使用市售產(chǎn)品。
[0027]所述保藏劑可使用對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì) 羥基苯甲酸異丁酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、2-苯氧基乙醇、或者4-羥基苯甲酸等，但并不特別 限定。所述保藏劑同樣可使用市售產(chǎn)品。
[0028]本發(fā)明的乳膏劑型的局部用藥學(xué)組合物的特征在于，在25~40°C的條件下理化穩(wěn) 定性保持四周。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)現(xiàn)例，在特應(yīng)性實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型（De layed Type Hypersensitivity Reaction in mouse)上驗(yàn)證本發(fā)明的乳膏劑型的局部用藥學(xué)組合物的 藥效。為了引發(fā)特應(yīng)性，使用DNFB。在老鼠皮膚上一日涂覆三次后檢測(cè)藥效，使用未經(jīng)優(yōu)化 的試驗(yàn)用媒介物丙酮來(lái)投入過(guò)量藥物。實(shí)驗(yàn)結(jié)果，投入本發(fā)明的乳膏劑型的局部用藥學(xué)組 合物的老鼠模型上有效地抑制炎癥反應(yīng)和因浮腫引起的耳朵厚度的增加，可見(jiàn)所述組合物 對(duì)炎癥產(chǎn)生有