用于以低的日劑量施用的含富馬酸二甲酯的藥物組合物的制作方法【專利說明】用于以低的日劑量施用的含富馬酸二甲酯的藥物組合物[0001]發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及含富馬酸二甲酯(DMF)的藥物組合物。更具體地，本發(fā)明涉及用于通過施用在375mg±5%范圍內(nèi)的低的日劑量的富馬酸二甲酯來治療銀肩病(包括中度至重度斑塊型銀肩?。┑目诜褂玫乃幬锝M合物，其中所述藥物制劑呈溶蝕性骨架片劑（erosionmatrixtablet)的形式。[0002]發(fā)明背景富馬酸酯，即富馬酸二甲酯與富馬酸氫乙酯的鹽的組合已持續(xù)多年被用在銀肩病的治療中。所述組合以商品名Fumaderm?進(jìn)行銷售。它呈用于口服使用的腸溶衣片劑的形式。[0003]可獲得兩種不同的劑量強(qiáng)度的Fumaderm?(Fumaderm?intial和Fumaderm?):旨在基于單獨(dú)(individually)劑量方案中施加所述兩種強(qiáng)度，所述劑量方案以劑量逐步增加的Fumaderm?initial開始，和隨后在例如3周的治療之后，換成Fumaderm?。但是，頻繁出現(xiàn)的副作用導(dǎo)致一些患者在治療早期就停藥(discontinuation)。預(yù)期胃腸副作用和潮紅可至少部分由處方制劑的釋放性質(zhì)來解釋，其導(dǎo)致腸粘膜上的高局部藥物濃度和隨后的高藥物代謝物血漿濃度。[0004]為降低副作用，EP-A-I131065、EP-A-1059920和EP-A-I123092建議含有DMF和/或MMF的微片劑的制備。[0005]降低非期望的副作用的另一方法是如在WO2006/037342A2中所公開的控釋制劑的制備。[0006]此外，在WO2010/079222Al中公開了特定的控釋制劑。此類控釋制劑包含在溶蝕性骨架片劑中的一種或更多種富馬酸酯，所述溶蝕性骨架片劑具有比本領(lǐng)域中常見的腸溶衣更薄的腸溶衣。在WO2010/079222中公開的藥物制劑顯示極好的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。[0007]在臨床試驗(yàn)中施用的DMF制劑和給藥方案已與胃腸(GI)副作用相關(guān)聯(lián)，所述胃腸畐1J作用例如潮紅、腹瀉、胃疼、胃痛、腹痛、腹部絞痛(abdominaIcramps)、惡心、氣脹、里急后重、腹中積氣、大便次數(shù)增多、飽脹感和/或上腹部絞痛。[0008]鑒于以上內(nèi)容，通過本發(fā)明欲解決的目的是降低用于治療銀肩?。òㄖ卸戎林囟劝邏K型銀肩病)的有效的口服制劑中的富馬酸二甲酯的日劑量。[0009]發(fā)明公開已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)解決以上目的的方案是使用劑量為每天375mg±5%的作為溶蝕性骨架片劑中唯一活性成分的富馬酸二甲酯。[0010]溶蝕性骨架制劑將使得活性成分DMF在腸內(nèi)腔(entericlumen)內(nèi)能夠緩慢且受控的釋放。緩慢的釋放使得腸免疫系統(tǒng)甚至在吸收進(jìn)入體循環(huán)之前和在吸收過程期間，能夠持續(xù)延長的時(shí)間段暴露于有效成分(activeprinciple)。除了全身性藥理作用之外，該局部暴露局部誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)。除了可能的全身效應(yīng)之外，這些局部調(diào)節(jié)的免疫細(xì)胞介導(dǎo)全身性藥理作用。通過這種緩慢且受控的釋放，改善了DMF對于局部免疫系統(tǒng)中的細(xì)胞的活性，使得每天375mg±5%的意想不到的低劑量水平的藥物的藥理活性成為可能。[0011]更具體地，本發(fā)明涉及以下方面：根據(jù)第一個(gè)方面，本發(fā)明針對用于治療銀肩病的口服使用的藥物組合物，其中所述組合物呈包含片芯和一種或更多種包衣的溶蝕性骨架片劑的形式，其中所述片芯包含i)10重量%至80重量%的作為活性物質(zhì)的富馬酸二甲酯，和ii)1重量%至50重量%的一種或更多種速率控制劑，其中所述一種或更多種包衣中的至少一種是以所述芯的1.5重量%至3.5重量％的水平施加的腸溶衣，并且其中待施用的富馬酸二甲酯的劑量為每天375mg±5%。[0012]根據(jù)本發(fā)明另一優(yōu)選的方面，根據(jù)上述方面的藥物組合物的片芯包含i)30重量%至60重量%的富馬酸二甲酯;和ii)3重量%至40重量%的一種或更多種速率控制劑。[0013]優(yōu)選所述速率控制劑是水溶性聚合物。甚至更優(yōu)選所述速率控制劑是纖維素聚合物或纖維素衍生物或它們的混合物。[0014]根據(jù)本發(fā)明另一優(yōu)選的方面，所述速率控制劑選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HMPC)、甲基纖維素、羧甲基纖維素和它們的混合物。最優(yōu)選地，所述速率控制劑是羥丙基纖維素。[0015]根據(jù)本發(fā)明另一優(yōu)選的方面，根據(jù)以上方面中的任一方面的藥物組合物的片芯包含粘合劑。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，所述粘合劑是乳糖。[0016]根據(jù)本發(fā)明更具體的實(shí)施方案，根據(jù)以上方面中的任一方面的藥物組合物的片芯包含：i)35重量%_55重量％的富馬酸二甲酯；ii)3重量%-12重量%的羥丙基纖維素;和iii)40重量%-60重量%的乳糖。[0017]更優(yōu)選地，所述片芯包含：i)40重量%-50重量％的富馬酸二甲酯；ii)3重量%-12重量%的羥丙基纖維素;和iii)45重量%-55重量％的乳糖。[0018]甚至更優(yōu)選地，所述片芯包含：i)42重量%-48重量％的富馬酸二甲酯；ii)3重量%-10重量%的羥丙基纖維素;和iii)45重量%-52重量%的乳糖。[0019]在本發(fā)明的另一方面，羥丙基纖維素在以上定義的片芯中的量為3重量%-6重量％。[0020]根據(jù)本發(fā)明的其它優(yōu)選的實(shí)施方案，根據(jù)以上方面中的任一方面的所述藥物組合物的所述片芯另外包含〇.15重量%_0.7重量%的硬脂酸鎂和，任選地，0.05重量%-0.25重量％的二氧化硅。[0021]在本發(fā)明的一個(gè)方面，所述藥物組合物用于每日施用一次、兩次或三次。[0022]根據(jù)以上方面中的任一方面的藥物組合物用于治療銀肩病(包括中度至重度斑塊型銀肩?。0023]此外，本發(fā)明涉及以下實(shí)施方案：1.藥物組合物，其呈包含片芯和一種或更多種包衣的溶蝕性骨架片劑的形式，其中所述片芯包含i)10重量%至80重量%的作為活性物質(zhì)的富馬酸二甲酯，和ii)1重量%至50重量%的一種或更多種速率控制劑，其中所述一種或更多種包衣中的至少一種是以所述芯的1.5重量%-3.5重量%的水平施加的腸溶衣，并且其中所述溶蝕性骨架片劑包含375mg±5%的富馬酸二甲酯。[0024]2.上文第1項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述片芯包含i)30重量%至60重量%的富馬酸二甲酯;和ii)3重量%至40重量%的一種或更多種速率控制劑。[0025]3.第1項(xiàng)或第2項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述速率控制劑是水溶性聚合物。[0026]4.第1-3項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述速率控制劑是纖維素聚合物或纖維素衍生物或它們的混合物。[0027]5.第4項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述速率控制劑選自羥丙基纖維素、輕丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羧甲基纖維素和它們的混合物。[0028]6.第5項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述速率控制劑是羥丙基纖維素。[0029]7.前述項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述片芯另外包含粘合劑。[0030]8.第7項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述粘合劑是乳糖。[0031]9.前述項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述片芯包含：i)35重量%-55重量％的富馬酸二甲酯；ii)3重量%-12重量%的羥丙基纖維素;和iii)40重量%-60重量%的乳糖。[0032]10.第9項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述片芯包含：i)40重量%-50重量％的富馬酸二甲酯；ii)3重量%-12重量%的羥丙基纖維素;和iii)45重量%-55重量％的乳糖。[0033]11.第10項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述片芯包含：i)42重量%-48重量％的富馬酸二甲酯；ii)3重量%-10重量%的羥丙基纖維素;和iii)45重量%-52重量%的乳糖。[0034]12.前述項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述片芯包含：i)35重量%-55重量％的富馬酸二甲酯；ii)3重量%-6重量%的羥丙基纖維素;和iii)40重量%-60重量%的乳糖。[0035]13.第12項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述片芯包含：i)40重量%-50重量％的富馬酸二甲酯；ii)3重量%-6重量%的羥丙基纖維素;和iii)45重量%-55重量％的乳糖。[0036]14.第13項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述片芯包含：i)42重量%-48重量％的富馬酸二甲酯；ii)3重量%-5.5重量%的羥丙基纖維素;和iii)45重量%-52重量%的乳糖。[0037]15.前述項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述片芯另外包含0.15重量%_0.7重量%的硬脂酸鎂和，任選地，0.05重量%至0.25重量%的二氧化硅。[0038]16.前述項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述溶蝕性骨架片劑包含約375mg的富馬酸二甲酯。[0039]17.前述項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述富馬酸二甲酯呈結(jié)晶粉末的形式。[0040]18.治療有其需要的對象的銀肩病的方法，所述方法包括向所述對象施用呈包含片芯和一種或更多種包衣的溶蝕性骨架片劑形式的藥物制劑，其中所述片芯包含i)10重量%至80重量%的作為活性物質(zhì)的富馬酸二甲酯，和ii)1重量%至50重量%的一種或更多種速率控制劑，其中所述一種或更多種包衣中的至少一種是以所述芯的1.5重量%-3.5重量%的水平施加的腸溶衣，并且其中待施用的富馬酸二甲酯的劑量是每天375mg±5%。[0041]19.第18項(xiàng)所述的方法，其中所述片芯包含i)30重量%至60重量%的富馬酸二甲酯;和ii)3重量%至40重量%的一種或更多種速率控制劑。[0042]20.第18項(xiàng)或第19項(xiàng)所述的方法，其中所述速率控制劑是水溶性聚合物。[0043]21.第18-29項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述速率控制劑是纖維素聚合物或纖維素衍生物或它們的混合物。[0044]22.第21項(xiàng)所述的方法，其中所述速率控制劑選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羧甲基纖維素和它們的混合物。[0045]23.第22項(xiàng)所述的方法，其中所述速率控制劑是羥丙基纖維素。[0046]24.第18-23項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述片芯另外包含粘合劑。[0047]25.第24項(xiàng)所述的方法，其中所述粘合劑是乳糖。[0048]26.第18-25項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述片芯包含：i)35重量%-55重量％的富馬酸二甲酯；ii)3重量%-12重量%的羥丙基纖維素;和iii)40重量%-60重量%的乳糖。[0049]27.第26項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述片芯包含：i)40重量%-50重量％的富馬酸二甲酯；ii)3重量%-12重量%的羥丙基纖維素;和iii)45重量%-55重量％的乳糖。[0050]28.第27項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述片芯包含：i)42重量%-48重量％的富馬酸二甲酯；ii)3重量%-10重量%的羥丙基纖維素;和iii)45重量%-52重量%的乳糖。[0051]29.第18-25項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述片芯包含：i)35重量%-55重量％的富馬酸二甲酯；ii)3重量%-6重量%的羥丙基纖維素;和iii)40重量%-60重量%的乳糖。[0052]30.第29項(xiàng)所述的方法，其中所述片芯包含：i)40重量%-50重量％的富馬酸二甲酯；ii)3重量%-6重量%的羥丙基纖維素;和iii)45重量%-55重量％的乳糖。[0053]31.第30項(xiàng)所述的方法，其中所述片芯包含：i)42重量%-48重量％的富馬酸二甲酯；ii)3重量%-5.5重量%的羥丙基纖維素;和iii)45重量%-52重量%的乳糖。[0054]32.第18-31項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述片芯另外包含0.15重量％-0.7重量%的硬脂酸鎂，和任選地，〇.05重量%至0.25重量%的二氧化硅。[0055]33.第18-32項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法，其中待施用的富馬酸二甲酯的劑量為每天約375mg的富馬酸二甲酯。[0056]34.第18-27項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述富馬酸二甲酯呈結(jié)晶粉末的形式。[0057]35.第18-34項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的方法，其中每日施用所述組合物一次、兩次或三次。[0058]36.第35項(xiàng)所述的方法，其中所述溶蝕性骨架片劑包含375mg±5%的富馬酸二甲酯，且每日施用所述溶蝕性骨架片劑一次。[0059]37.第36項(xiàng)所述的方法，其中所述溶蝕性骨架片劑包含約375mg的富馬酸二甲酯。[0060]38.第18項(xiàng)所述的方法，其中所述方法包括向有其需要的對象施用上文第1項(xiàng)所述的溶蝕性骨架片劑，其中在禁食條件下口服施用所述溶蝕性骨架片劑之后，富馬酸二甲酯一經(jīng)水解，在所述對象的血漿中出現(xiàn)富馬酸單甲酯，且所述對象的血漿中的富馬酸單甲酯的Cmax為介于約0.3mg/L和約2mg/L之間。[0061]39.第18項(xiàng)所述的方法，其中所述方法包括向有其需要的對象施用第1項(xiàng)所述的溶蝕性骨架片劑，其中在禁食條件下口服施用所述溶蝕性骨架片劑之后，富馬酸二甲酯一經(jīng)水解，在所述對象的血漿中出現(xiàn)富馬酸單甲酯，且所述對象的血漿中的富馬酸單甲酯的Tmax為介于約1.5h和約4.5h之間。[0062]40.第18項(xiàng)所述的方法，其中所述方當(dāng)前第1頁1 2 3 4 5 6