用于治療呼吸疾病的pi3k抑制劑的制作方法
【專利說明】用于治療呼吸疾病的P13K抑制劑 發(fā)明領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及作為磷酸肌醇3 ' OH激酶家族（以下為PI3Κ)(特別是PI 3Κδ )的活性或功 能的抑制劑的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于在具有ΡΙ3Κδ突變的患者中治療或預(yù) 防呼吸道感染、治療氣道損傷和/或預(yù)防氣道受損。
[0002] 發(fā)明背景 I類ΡΙ3激酶家族包括4種分別的同種型(α、β、γ和δ)，它們通過pi 10催化亞基的序列和 結(jié)構(gòu)進(jìn)行區(qū)分。已經(jīng)觀測到了多個(gè)不同的ΡΙ3Κδ遺傳變體（J〇u等人，International Journal of Immunogenetics, 2006, 33，361 to 369; Angulo 等人，Science DOI: 10.1126/science. 1243292; Lucas 等人，Nature Immunology DOI: 10.1038/ni. 2271; Crank 等人，J. Clin. Immunol·, DOI 10.1007/s 10875-014-0012-9;以及 Deau 等人， J. Cl in. Invest.，DOI: 10.1172/JCI75746)。一些遺傳變體可能引起沉默的核苷酸交換， 其不會導(dǎo)致氨基酸置換，然而其它的遺傳變體則會在催化中心的外部區(qū)域?qū)е掳被嶂?換，例如在Ras結(jié)合結(jié)構(gòu)域中的密碼子253處的天冬酰胺被置換為絲氨酸，而在外顯子11中 的丙氨酸被置換為蘇氨酸。其它突變包括:在負(fù)責(zé)催化功能的結(jié)構(gòu)域中高度保守位置處觀 測到的突變(m.3256G>A)，其導(dǎo)致谷氨酸被置換為賴氨酸(E1021K);在cDNA位置1002處C至A 的突變，其導(dǎo)致C2結(jié)構(gòu)域中的氨基酸置換N334K;在核苷酸1573處G至A的突變，其導(dǎo)致螺旋 結(jié)構(gòu)域中的E525K置換;PIK3CD的功能獲得型突變c.l246T>C，p.C416R;以及PIK3R1 mRNA 剪接突變，其使得外顯子10被排除在外從而導(dǎo)致ρ85α調(diào)節(jié)亞基的氨基酸殘基434-475的缺 失。
[0003] 盡管ΡΙ3Κδ突變活化的機(jī)制在分子水平上尚不清楚，但是ΡΙ3Κ是通過與其它蛋白 質(zhì)靶標(biāo)的相互作用以及還通過蛋白質(zhì)自身內(nèi)部的結(jié)構(gòu)域-結(jié)構(gòu)域相互作用而被活化的。因 此，改變PI 3Κδ功能的突變可能同時(shí)出現(xiàn)在催化功能結(jié)構(gòu)域的內(nèi)部和外部。此類突變可能導(dǎo) 致折疊的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的變化、表達(dá)水平的變化和/或與其它蛋白質(zhì)相互作用的變化。因 此，ΡΙ3Κδ的突變可能導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)摩宝?Κδ活性，其可能較野生型蛋白質(zhì)增加或減少。
[0004] 已經(jīng)報(bào)道了ΡΙ3Κδ突變在免疫缺陷中的作用(Jou等人，International Journal of Immunogenetics，2006，33，361 to 369; Angulo 等人，Science DOI: 10.1126/ science.1243292;以及 Lucas 等人，Nature Immunology D0I: 10.1038/ni.2271)。具有 ΡΙ3Κδ突變的患者可能特別容易發(fā)展呼吸道感染和/或呼吸道感染加劇以及對氣道壁、大小 氣道和肺實(shí)質(zhì)的損傷。因此，存在對具有PI 3Κδ突變的患者提供新型的治療的需求。
[0005] 本發(fā)明提供了作為ΡΙ3Κδ的活性或功能的抑制劑的化合物及其藥學(xué)上可接受的 鹽，其用于在具有ΡΙ3Κδ突變的患者中治療或預(yù)防呼吸道感染、治療氣道損傷和/或預(yù)防氣 道受損。
[0006] 發(fā)明概述 本發(fā)明提供了式(I)的化合物
(I) (其中R1和R2定義如下)及其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于在具有ΡΙ3Κδ突變的患者中 治療或預(yù)防呼吸道感染、治療氣道損傷和/或預(yù)防氣道受損。
[0007] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式（I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于 在患者中治療或預(yù)防呼吸道感染、治療氣道損傷和/或預(yù)防氣道受損，包括:測定患者樣品， 確定患者是否具有ΡΙ3Κδ突變，以及向具有ΡΙ3Κδ突變的患者施用治療有效量的式（I)的化 合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0008] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其用 于在被歸類為應(yīng)答者(responder)的患者中治療或預(yù)防呼吸道感染、治療氣道損傷和/或預(yù) 防氣道受損，其中應(yīng)答者的特征在于存在ΡΙ3Κδ突變。
[0009] 在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了對使用式（I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的 鹽的治療進(jìn)行評價(jià)的方法，包括:獲得患者樣品、測試ΡΙ3Κδ突變以及如果存在ΡΙ3Κδ突變， 則確定該患者是否應(yīng)當(dāng)接受使用式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的治療。
[0010] 附圖簡述 圖IA示出了使用化合物6-( IH-吲哚-4-基）-4-(5-{ [4-α-甲基乙基）-1-哌嗪基]甲 基} -1，3-噁唑-2-基)-I H-吲唑鹽酸鹽（白色圓圈）和媒介物（黑色圓圈）治療的被肺炎鏈球 菌（S. Pneumoniae)感染的小鼠基于限定的死亡率端值(n=60)的存活百分比，其使用了 Mantel-Cox檢驗(yàn)(**p〈0.005)和中位存活進(jìn)行分析。
[0011 ] 圖IB是Affymetrix GeneChip熱圖，其描繪了在被肺炎鏈球菌（S. Pneumoniae)感 染后的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)上(n=6)，相比媒介物對照，在使用6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1 -甲 基乙基)-1_哌嗪基]甲基}-1，3-噁唑-2-基)-1Η-吲唑鹽酸鹽治療的小鼠的肺部被顯著改變 的基因（最少1.5倍變化;p〈0.05)。如圖例中所標(biāo)示的，每條帶對應(yīng)單個(gè)探針且強(qiáng)度表示倍 數(shù)變化。
[0012]發(fā)明詳述 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式(I)的化合物
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于在具有ΡΙ3Κδ突變的患者中治療或預(yù)防呼吸道感染、治 療氣道損傷和/或預(yù)防氣道受損。
[0013] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了化合物6-(1Η-Β引噪-4-基)-4-(5-{[4-α_甲基 乙基)-1_哌嗪基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑：
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于在具有ΡΙ3Κδ突變的患者中治療或預(yù)防呼吸道感染、治 療氣道損傷和/或預(yù)防氣道受損。
[0014]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了化合物6-(m-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲 基乙基)-1_哌嗪基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑半琥珀酸鹽， 其用于在具有ΡΙ3Κδ突變的患者中治療或預(yù)防呼吸道感染、治療氣道損傷和/或預(yù)防氣 道受損。
[0015]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了化合物N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二甲 基-4-嗎啉基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑-6-基]-2-(甲氧基）-3-吡啶基]甲基磺酰 胺： 或其藥學(xué)上可接受的益，共用丁仕共犬戈;tf」忠百T治療或預(yù)防呼吸道感染、治 療氣道損傷和/或預(yù)防氣道受損。
[0016] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了化合物N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二甲 基-4-嗎啉基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑-6-基]-2-(甲氧基）-3-吡啶基]甲基磺酰 胺，其用于在具有ΡΙ3Κδ突變的患者中治療或預(yù)防呼吸道感染、治療氣道損傷和/或預(yù)防氣 道受損。
[0017] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了如上所定義的式（I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的 鹽，其用于在患者中治療或預(yù)防呼吸道感染、治療氣道損傷和/或預(yù)防氣道受損，包括： a) 測定患者樣品， b) 確定患者是否具有ΡΙ3Κδ突變，以及 C)如果其具有ΡΙ3Κδ突變，向患者施用治療有效量的式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽。
[0018] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了化合物6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基 乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于在患者 中治療或預(yù)防呼吸道感染、治療氣道損傷和/或預(yù)防氣道受損，包括： a) 測定患者樣品， b) 確定患者是否具有ΡΙ3Κδ突變，以及 c) 如果其具有ΡΙ3Κδ突變，向患者施用治療有效量的6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4_ (1-甲基乙基)-1_哌嗪基]甲基}-1，3-噁唑-2-基)-1Η-吲唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0019] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了化合物6-(lH-R引噪-4-基)-4-(5-{[4-(1_甲 基乙基)-1_哌嗪基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑半琥珀酸鹽，其用于在患者中治療或 預(yù)防呼吸道感染、治療氣道損傷和/或預(yù)防氣道受損，包括： a) 測定患者樣品， b) 確定患者是否具有ΡΙ3Κδ突變，以及 向具有ΡΙ3Κδ突變的患者施用治療有效量的6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1_甲基乙 基)-1_哌嗪基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑半琥珀酸鹽。
[0020] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了化合物N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二甲 基-4-嗎啉基]甲基}-1，3-噁唑-2-基)-IH-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于在患者中治療或預(yù)防呼吸道感染、治療氣道損傷和/或預(yù)防 氣道受損，包括： a) 測定患者樣品， b) 確定患者是否具有ΡΙ3Κδ突變，以及 c) 如果其具有ΡΙ3Κδ突變，向患者施用治療有效量的6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4_ (1-甲基乙基)-1_哌嗪基]甲基}-1，3-噁唑-2-基)-1Η-吲唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0021] 在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了化合物N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二甲 基-4-嗎啉基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑-6-基]-2-(甲氧基）-3-吡啶基]甲基磺酰 胺，其用于在患者中治療或預(yù)防呼吸道感染、治療氣道損傷和/或預(yù)防氣道受損，包括： a) 測定患者樣品， b) 確定患者是否具有ΡΙ3Κδ突變，以及 c) 如果其具有ΡΙ3Κδ突變，向患者施用治療有效量的N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二 甲基-4-嗎啉基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰 胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0022] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了如上所定義的式（I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的 鹽，其用于在被歸類為應(yīng)答者的患者中治療或預(yù)防呼吸道感染、治療氣道損傷和/或預(yù)防氣 道受損，其中應(yīng)答者的特征在于存在ΡΙ3Κδ突變。
[0023] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了化合物6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1_甲基 乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于在被歸 類為應(yīng)答者的患者中治療或預(yù)防呼吸道感染、治療氣道損傷和/或預(yù)防氣道受損，其中應(yīng)答 者的特征在于存在ΡΙ3Κδ突變。
[0024]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了化合物6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(l-甲 基乙基)-1_哌嗪基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑半琥珀酸鹽，其用于在被歸類為應(yīng)答 者的患者中治療或預(yù)防呼吸道感染、治療氣道損傷和/或預(yù)防氣道受損，其中應(yīng)答者的特征 在于存在ΡΙ3Κδ突變。
[0025]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了化合物N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二甲 基-4-嗎啉基]甲基}-1，3-噁唑-2-基)-IH-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于在被歸類為應(yīng)答者的患者中治療或預(yù)防呼吸道感染、治療 氣道損傷和/或預(yù)防氣道受損，其中應(yīng)答者的特征在于存在ΡΙ3Κδ突變。
[0026]在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了化合物N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二甲 基-4-嗎啉基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑-6-基]-2-(甲氧基）-3-吡啶基]甲基磺酰 胺，其用于在被歸類為應(yīng)答者的患者中治療或預(yù)防呼吸道感染、治療氣道損傷和/或預(yù)防氣 道受損，其中應(yīng)答者的特征在于存在ΡΙ3Κδ突變。
[0027] 如本文中所用，術(shù)語"應(yīng)答者"意指被(使用特定測試或方法)鑒定為更有可能從對 治療的應(yīng)答中受益(例如，對藥物的積極應(yīng)答、不良反應(yīng)減少等）的人。應(yīng)當(dāng)理解，并非所有 已經(jīng)被鑒定為應(yīng)答者的人都將必然受益，但作為一種患者類別，他們更有可能如此。例如， 有可能在總的未測試的患病人群中，其有大約80%受益于一種藥物，而在"應(yīng)答者"（即已經(jīng) 過測試并根據(jù)設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)被鑒定為應(yīng)答者的那些個(gè)體)的組中，其有大約99%將會受益。
[0028] 在另外的方面，本發(fā)明提供了對使用如上所定義的式（I)的化合物及其藥學(xué)上可 接受的鹽的治療進(jìn)行評價(jià)的方法，包括： a) 獲得患者樣品， b) 測試ΡΙ3Κδ突變，以及 c) 如果存在ΡΙ3Κδ突變，則確定該患者是否應(yīng)當(dāng)接受使用如上所定義的式（I)的化合 物或其藥學(xué)上可接受的鹽的治療。
[0029] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了對使用6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1_甲基 乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑或其藥學(xué)上可接受的鹽的治療進(jìn)行評價(jià) 的方法，包括： a) 獲得患者樣品， b) 測試ΡΙ3Κδ突變，以及 c) 如果存在ΡΙ3Κδ突變，則確定該患者是否應(yīng)當(dāng)接受使用6-( IH-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-Β引挫或其藥學(xué)上可接受的鹽的 治療。
[0030] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了對使用6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1_甲 基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑半琥珀酸鹽的治療進(jìn)行評價(jià)的方法， 包括： a) 獲得患者樣品， b) 測試ΡΙ3Κδ突變，以及 c) 如果存在ΡΙ3Κδ突變，則確定該患者是否應(yīng)當(dāng)接受使用6-( IH-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑半琥珀酸鹽的治療。
[0031] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了對使用1[5-[4-(5-{[(21?，65)-2,6-二甲基- 4-嗎啉基]甲基}-l，3-噁唑-2-基)-1Η-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺或 其藥學(xué)上可接受的鹽的治療進(jìn)行評價(jià)的方法，包括： a) 獲得患者樣品， b) 測試ΡΙ3Κδ突變，以及 c) 如果存在ΡΙ3Κδ突變，則確定該患者是否應(yīng)當(dāng)接受使用N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2， 6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1，3-噁唑-2-基)-1Η-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基 磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的治療。
[0032]在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了對使用N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-l，3-噁唑-2-基)-lH-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基磺酰胺的 治療進(jìn)行評價(jià)的方法，包括： a) 獲得患者樣品， b) 測試ΡΙ3Κδ突變，以及 c) 如果存在ΡΙ3Κδ突變，則確定該患者是否應(yīng)當(dāng)接受使用N-[5-[4-(5-{[(2R，6S)-2， 6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1，3-噁唑-2-基)-1Η-吲唑-6-基]-2-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基 磺酰胺的治療。
[0033] 如本文中所用，術(shù)語"對治療進(jìn)行評價(jià)"意指確定使用式（I)的化合物或其藥學(xué)上 可接受的鹽的治療是否將對患者有益。
[0034] 式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的所有溶劑化物(包括水合物）、復(fù)合物、多 晶型物、前藥和經(jīng)放射標(biāo)記的衍生物的用途均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0035]式（I)的化合物可能以藥學(xué)上可接受的鹽施用。如本文中所用，術(shù)語"藥學(xué)上可接 受的鹽"指代保持期望的化合物生物學(xué)活性并展現(xiàn)出最小的不期望的毒理作用的鹽。可使 用化合物的藥學(xué)上可接受的鹽賦予分子更高的穩(wěn)定性或溶解度，從而便于配制成劑型。這 些藥學(xué)上可接受的鹽可在化合物最終分離和純化的過程中原位制備，或通過使經(jīng)純化的化 合物或其非藥學(xué)上可接受的鹽與合適的堿或酸單獨(dú)反應(yīng)而制備。有關(guān)合適的鹽的綜述，參 見Berge等人.，J. Pharm.Sci., 1977，66，1-19。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1_甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑的 藥學(xué)上可接受的鹽的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了 6-(1Η-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3_噁唑-2-基)-1Η-吲唑半琥珀酸鹽的用途。在另一 個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了N-[5-[4-(5-