制備包含高劑量強(qiáng)度活性成分的吸入用藥物制劑的方法
【專利說明】制備包含高劑量強(qiáng)度活性成分的吸入用藥物制劑的方法
[0001] 本發(fā)明提供了將粘附性的高劑量強(qiáng)度微粉化活性成分分散在包含載體顆粒的吸 入用干粉制劑中的方法及其設(shè)備。
【背景技術(shù)】
[0002] 藥理學(xué)活性成分通過吸入向氣道的施用是一種廣泛使用的技術(shù)，特別是用于治療 可逆的氣道阻塞、炎癥和高反應(yīng)性。
[0003] -些用于向氣道施用藥物的最廣泛使用的系統(tǒng)W干粉吸入器(DPI)為代表，所述 干粉吸入器又可W分成兩個(gè)基本類型：i)單次劑量吸入器，用于施用活性化合物的單次細(xì) 分劑量;每個(gè)單次劑量通常填充在膠囊中；ii)多次劑量吸入器，其預(yù)裝載了足夠較長治療 周期的量的活性成分。
[0004] 借助于DPI作為干粉用于吸入的藥物應(yīng)當(dāng)W微粉化顆粒的形式使用。通常通過技 術(shù)人員已知的常規(guī)研磨方法實(shí)現(xiàn)微粉化。
[0005] 盡管藥物的微粉化是在吸入過程中沉積在下呼吸道中所必需的，還已知的是，顆 粒越細(xì)，它們之間的粘聚力越強(qiáng)。強(qiáng)粘聚力會(huì)阻礙在制造過程中對(duì)粉末的處理（傾倒、填 充）。此外，它們會(huì)減小顆粒的流動(dòng)性，同時(shí)在多次劑量DPI中有利于團(tuán)聚及其向膽藏庫壁的 粘附。所述現(xiàn)象會(huì)損害粉末從膽藏庫向計(jì)量室的負(fù)載，且因此導(dǎo)致處理和計(jì)量準(zhǔn)確度問題。
[0006] 差流動(dòng)性對(duì)遞送的劑量的可吸入分?jǐn)?shù)(respirable fraction)也是有害的，其中 活性顆粒不能適當(dāng)?shù)仉x開吸入器，主要因?yàn)樗鼈儽３指街谖肫鞯膬?nèi)部和/或作為大附 聚物離開吸入器;附聚的顆粒又不可到達(dá)肺的細(xì)支氣管和肺泡部位。關(guān)于吸入器的每次啟 動(dòng)之間W及在吸入器之間和不同批次的顆粒之間顆粒團(tuán)聚程度的不確定性，也導(dǎo)致較差的 劑量再現(xiàn)性。
[0007] 由于該原因，通常如下配制吸入用粉劑:將微粉化的藥物稀釋在藥理學(xué)上惰性的、 生理上可接受的較粗顆粒的賦形劑中，W產(chǎn)生所謂的"交互有序混合物（interactive ordered mixtures)''。
[0008] 但是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，特別是要W相對(duì)較高的劑量(例如等于或高于10化g/啟動(dòng)）遞送 的粘附性活性成分難W分散，且形成附聚物(即使通過與粗賦形劑顆?；旌蟻硐♂屗鼈儯?。
[0009] 附聚物的存在會(huì)在可吸入粉末制劑的制造中帶來問題，所述可吸入粉末制劑具有 活性成分在滲合物中的良好均勻度分布W及通過DPI施用W后的良好劑量再現(xiàn)性和高可吸 入分?jǐn)?shù)。
[0010] 考慮到上述問題，非常有利的是，提供制備包含粘附性活性成分的吸入用粉末制 劑的方法，所述粘附性活性成分要在每次啟動(dòng)時(shí)W高劑量遞送，當(dāng)用粗載體顆粒適當(dāng)?shù)叵?釋時(shí)能夠?qū)崿F(xiàn)活性顆粒的良好分散。
[0011] 本發(fā)明的方法解決了所述問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 根據(jù)第一方面，本發(fā)明提供了將粘附性的高劑量強(qiáng)度微粉化活性成分分散在包含 載體顆粒的干粉制劑中的方法，所述方法包括下述步驟：
[0013] (i)提供分散膠囊，其包含：圓柱形室（1)，所述室（1)具有由篩網(wǎng)（2)構(gòu)成的外側(cè)邊 界，所述室含有娠磨球(3)，在頂部被螺旋帽（4)封閉；兩個(gè)縱向桿(6)和圓盤(5)，其中所述 膠囊被所述兩個(gè)縱向桿連接至所述圓盤；
[0014] (ii)將所述活性成分和所述載體顆粒的等分試樣裝載進(jìn)步驟(i)的膠囊中；
[0015] (iii)將所述膠囊裝配至卷筒(化皿），所述卷筒裝有所述載體的剩余部分；
[0016] (iv)將所述卷筒插入旋轉(zhuǎn)體混合器設(shè)備中；和
[0017] (V)運(yùn)轉(zhuǎn)所述旋轉(zhuǎn)體混合器W混合整個(gè)粉末。
[0018] 本發(fā)明也設(shè)及用于分散粘附性的高劑量強(qiáng)度微粉化活性成分的膠囊形式的設(shè)備， 所述膠囊包含：圓柱形室（1)，所述室（1)具有由篩網(wǎng)（2)構(gòu)成的外側(cè)邊界，所述室含有娠磨 球(3)，在頂部被螺旋帽(4)封閉;兩個(gè)縱向桿(6)和圓盤(5)，其中所述膠囊被所述兩個(gè)縱向 桿連接至所述圓盤。
[0019] 定義
[0020] "卷筒"表示可變?nèi)萘康墓?，其由惰性材料制成，?jīng)常由鋼制成，優(yōu)選地由不誘鋼制 成，具有要與螺旋塞(4)配合的孔桐(開口）。所述卷筒通常用于產(chǎn)品的運(yùn)輸、過程處理和膽 存。
[0021] "粘附性的活性成分"是指具有等于或高于lOmJ/g的比能量值的微粉化粉末。應(yīng)用 化eeman技術(shù)和測(cè)量體積、流動(dòng)和剪切性能的FT4通用粉末流變儀，可W確定比能量。在動(dòng)態(tài) 試驗(yàn)過程中，隨著螺旋葉片穿過樣品而測(cè)量作用于所述螺旋葉片上的旋轉(zhuǎn)力和軸向力。從 運(yùn)些數(shù)據(jù)確定基本流動(dòng)能量(BFE)，并視作粉末的流變能力或流動(dòng)阻力的量度。比能量(SE) 是粉末將如何在不受限的或低應(yīng)力的環(huán)境中流動(dòng)的量度，且它被視作粉末粘聚力指數(shù)[參 見Zauner J等人Quantitative Study of Process and Material Parameters on Flow Behavior and Powder Binder Separation of Feedstocks: Experimental Design 3D Simulation Model and Balance Model for Separation in Suspensions;見ADVANCES IN POWDER METALLURGY AND PARTICULATE MATERIALS V 1-4 PTS 1-13 2008,1-13)。如在 Freeman R,Measuring the flow properties of consolidated, conditioned and aerated powders-a comparative study using a powder rheometer and a rotational shear cell,-Powder Technology,2007,174,25-33)中報(bào)道的，從在有限制 的、精確體積的粉末中建立特定流型所需的能量計(jì)算表面能。所述流型是葉片的向上順時(shí) 針方向運(yùn)動(dòng)，從而產(chǎn)生粉末的溫和提升和低應(yīng)力流動(dòng)。
[0022] "旋轉(zhuǎn)體混合器"表示運(yùn)樣的設(shè)備:其通過整個(gè)混合器殼或體的旋轉(zhuǎn)而建立顆粒運(yùn) 動(dòng)。
[0023] "載體顆粒"表示由任何藥理學(xué)惰性的（非治療活性的）生理上可接受的材料構(gòu)成 的顆粒。
[0024] 就本發(fā)明的目的而言，"高劑量強(qiáng)度活性成分"是要使用干粉吸入器(DPI)裝置遞 送的那些成分，所述裝置在吸入器的每次啟動(dòng)W后遞送的標(biāo)稱劑量等于或高于100微克(y g)。"啟動(dòng)"是指通過單次激活(例如機(jī)械或呼吸)從所述裝置釋放活性成分。
[0025] 術(shù)語"分散"表示得到活性成分在粉末制劑中的良好均一'性化omogene i ty)，其中 通過肉眼確定或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法諸如篩分或具有顯微術(shù)成像系統(tǒng)的 近紅外分光光度法(Near Imaging)確定，不存在所述活性成分的微粉化顆粒的附聚物。
[0026] 表述"良好均一性"表示運(yùn)樣的粉末，其中，在混合后，組分的分布的均勻度(表示 為變動(dòng)系數(shù)(CV)，也被稱作相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差(RSD))小于5.0%。它經(jīng)常根據(jù)技術(shù)人員已知的方法 來確定，例如通過從粉末的不同部分取樣，和通過HPLC或其它等效分析方法試驗(yàn)所述組分。
[0027] 術(shù)語"粗"是指具有至少幾十微米的尺寸的物質(zhì)。
[0028] -般而言，通過用激光衍射測(cè)量特征性等價(jià)球體直徑(被稱作體積直徑)來量化顆 粒的粒度。
[0029] 還可W通過借助于合適的已知儀器例如篩分析儀測(cè)量質(zhì)量直徑來量化粒度。
[0030] 體積直徑(VD)通過顆粒的密度與質(zhì)量直徑(MD)相關(guān)聯(lián)(假定顆粒的密度不依賴于 尺寸）。
[0031] W體積直徑的方式表示活性成分和賦形劑細(xì)顆粒的級(jí)分的粒度，而W質(zhì)量直徑的 方式表示粗顆粒的級(jí)分的粒度。
[0032] 所述顆粒具有正態(tài)(高斯)分布，其W對(duì)應(yīng)于50重量％的顆粒的體積或質(zhì)量直徑的 體積或質(zhì)量中值直徑(VMD或MMD)的方式定義，且任選地，W分別10 %和90 %的顆粒的體積 或質(zhì)量直徑的方式定義。
[0033] 定義粒度分布的另一個(gè)常見方案是借助于=個(gè)值：i)中位直徑d(0.5)，其為50% 的分布在該值W上且50 %在該值W下的直徑;i i)d(0.9)，其中90 %的分布低于該值;i i i)d (0.1)，其中10%的分布低于該值。
[0034] 在氣霧化后，將粒度表示為質(zhì)量空氣動(dòng)力學(xué)直徑(MAD)，而W質(zhì)量中位數(shù)空氣動(dòng)力 學(xué)直徑(MMAD)和幾何標(biāo)準(zhǔn)差(GSD)的方式表示粒度分布。MAD指示顆粒懸浮于空氣流中進(jìn)行 運(yùn)輸?shù)哪芰ΑMAD對(duì)應(yīng)于50重量％的顆粒的質(zhì)量空氣動(dòng)力學(xué)直徑。
[0035] 術(shù)語"硬團(tuán)粒"表示球形的或半球形的單元，其忍由粗賦形劑顆粒制成。
[0036] 術(shù)語"滾圓"表示在處理過程中發(fā)生的將顆粒修圓的過程。
[0037] 術(shù)語"良好流動(dòng)性"表