作為TCR-Nck相互作用的抑制劑的被醇鹽取代的色烯衍生物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一組包含色烯核的化合物，該化合物具有通過阻斷TCR與Nek的相互作 用來抑制淋巴細(xì)胞增殖的能力，因此這樣的化合物對(duì)治療這樣的相互作用觸發(fā)并發(fā)癥的疾 病或病癥(如移植排斥反應(yīng)、免疫或自身免疫性疾病、炎性疾病或增生性疾病)有用。
【背景技術(shù)】
[0002] 自身免疫性和炎性疾病，如哮喘、多發(fā)性硬化、過敏癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病 或銀肩病，是不同類型的疾病，在這些疾病中，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)尤其通過T淋巴細(xì)胞攻擊機(jī) 體的自身抗原。通常接受的是，T細(xì)胞是所有免疫學(xué)機(jī)制的核心。T細(xì)胞既能夠識(shí)別外來抗 原，又能夠識(shí)別自身抗原，并且能夠激活針對(duì)這些抗原的免疫應(yīng)答。T細(xì)胞通過T細(xì)胞受體 (TCR)識(shí)別抗原，負(fù)責(zé)將信號(hào)傳送給細(xì)胞質(zhì)。實(shí)際上，單體型的主要組織相容性復(fù)合體(MHC) 是對(duì)人自身免疫性疾病最重要的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子的事實(shí)將T細(xì)胞置于所有免疫病理學(xué)事件的 中心。
[0003] T細(xì)胞通過T細(xì)胞抗原受體(TCR)識(shí)別與MHC有關(guān)的抗原肽(pMHC)，并且能夠?qū)MHC 的化學(xué)組成方面的小差異轉(zhuǎn)化成不同的定量和定性結(jié)果。雖然存在各種各樣防止承載TCR (其對(duì)負(fù)載自身肽的MHC具有顯著親和性)的T細(xì)胞的活化的控制機(jī)制，包括抑制胸腺中成熟 過程中的潛在自身反應(yīng)性T細(xì)胞，但是這些機(jī)制在患自身免疫性疾病的患者中有點(diǎn)不充分， 并且自身反應(yīng)性T細(xì)胞被活化并增殖，克服穩(wěn)態(tài)控制。
[0004] 在刺激時(shí)，TCR被活化并經(jīng)受構(gòu)像變化，該構(gòu)像變化導(dǎo)致形成負(fù)責(zé)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞 活化的"TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)體"的不同蛋白的募集。該復(fù)合物包括結(jié)合至T細(xì)胞受體的CD3e亞單位 中存在的PRS基序（富含脯氨酸的序列）的胞質(zhì)蛋白Nek。結(jié)果，TCR構(gòu)像變化穩(wěn)定，并且活化 信號(hào)被有效傳遞。
[0005] 目前免疫性疾病的療法作為免疫抑制策略而不是作為致耐受性/免疫調(diào)節(jié)方法出 現(xiàn)。硫唑噪呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯和克拉屈濱是細(xì)胞抑制劑。其他療法促進(jìn)淋巴結(jié)中T細(xì)胞 的消耗(阿侖單抗，抗CD52)或它們的保持(芬戈莫德）。或者，免疫系統(tǒng)的間接調(diào)節(jié)也正被用 作強(qiáng)有力的策略(BG-12)。因此，盡管在自身免疫性疾病中TCR信號(hào)對(duì)于活化T細(xì)胞具有核心 作用，但是最近為調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化做出的努力集中在調(diào)節(jié)共刺激信號(hào)、細(xì)胞因子受體等 上，結(jié)果缺乏特異性并且出現(xiàn)大量相關(guān)副作用。
[0006] 為了開發(fā)特異性免疫調(diào)節(jié)療法，借助許多不同研究小組已經(jīng)將許多努力集中在表 征Nek在T細(xì)胞活化中的作用上。通過對(duì)所有組織中都缺乏Nckl并且僅在T細(xì)胞上有條件地 缺乏Nck2的敲除小鼠的研究，已經(jīng)認(rèn)為Nek在成熟的T細(xì)胞的功能中起著重要作用。在這些 模型中，表達(dá)對(duì)自身抗原具有低親合力的TCR的外周T細(xì)胞的數(shù)量急劇下降，并且觀察到了 通過用弱抗原刺激造成的T細(xì)胞的活化的普遍惡化。此外，Nek的重要性還通過產(chǎn)生骨髓嵌 合體進(jìn)行強(qiáng)調(diào)，表明PRS基序(TCR中Nek的結(jié)合部位)對(duì)于通過弱激動(dòng)劑而不是強(qiáng)激動(dòng)劑活 化成熟的T細(xì)胞是重要的。同樣地，PRS序列的突變改變了小鼠在體內(nèi)活化適應(yīng)性免疫應(yīng)答 的能力。此外，對(duì)Nek的SH3.1結(jié)構(gòu)域具有高親合力的抑制劑肽改變TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)體的裝配， 表明Nek的募集是TCR信號(hào)傳導(dǎo)中的早期關(guān)鍵步驟，其代表了調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的靶標(biāo)。
[0007] 文獻(xiàn)W02010/064707記載了一系列衍生自2H-色烯的化合物，該化合物用于預(yù)防或 治療由鞘氨醇1-磷酸受體(S1P1)介導(dǎo)的不希望的淋巴細(xì)胞浸潤誘發(fā)的疾病。
[0008] 文獻(xiàn)W02012/042078也記載了具有抑制T細(xì)胞中的TCR-Nck相互作用的能力的色烯 衍生物及其用于治療自身免疫性疾病、炎性疾病或移植排斥的用途。
[0009] 因此，將希望提供能夠抑制T淋巴細(xì)胞中的TCR-Nck相互作用并且是良好的候選藥 物的新型化合物。這些化合物應(yīng)該在體內(nèi)藥理學(xué)試驗(yàn)中顯示良好的活性、在口服給藥時(shí)具 有良好的口服吸收以及代謝穩(wěn)定并具有有利的藥代動(dòng)力學(xué)分布。此外，化合物應(yīng)無毒，且呈 現(xiàn)出最小的副作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 下面描述的化合物具有較高的抑制TCR-Nck之間相互作用的能力，因此它們對(duì)治 療出現(xiàn)T淋巴細(xì)胞的過度增殖的疾病或病癥有用。此外，本發(fā)明的化合物的生物利用度好于 結(jié)構(gòu)上相似且具有相同的TCR-Nck抑制能力的已知化合物，生物利用度是本發(fā)明的化合物 在其作為藥物的用途方面的明顯優(yōu)勢(shì)。
[0011] 本發(fā)明的第一方面涉及式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或溶劑化 物，其中·
[0012]
[0013]心選自氫、取代或未取代的&-C6烷基、取代或未取代的c3-c6環(huán)烷基、取代或未取代 的芳基或取代或未取代的雜芳基、-C0R5、-c (0) 0R5、-C (0) NR5R6、-cnr5 ;
[0014] R2和R3獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的&-C6烷基、取代或未取代的C3-C 6環(huán)烷基、取 代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、-⑶R7、-C(0)0R7、-C(0)NR7R8、-CNR7、-0R7、-NR7R8 和-NR7C(0)R8;
[0015] 或者，R2和R3與它們所結(jié)合的氮原子一起形成取代或未取代的雜環(huán)；
[0016] R4為鹵素；
[0017 ] R5、R6、R#PR8獨(dú)立地選自氫、d-C4烷基、c3-c 6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和鹵素，
[0018] 條件是式（I)的化合物不是1-((4-(4-氟苯基)-6-甲氧基-2H-色烯-3-基）甲基)吡 咯烷。
[0019] 術(shù)語"烷基"在本發(fā)明中是指通過單鍵結(jié)合至分子的剩余部分的具有1-6個(gè)碳原子 (優(yōu)選為1-4個(gè)碳原子）的直線型或支化的烴鏈基團(tuán)，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。烷基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)如以下的取代基 取代:?'素、羥基、烷氧基、駿基、幾基、氛基、醜基、烷氧基幾基、氣基、硝基、疏基和燒硫基。
[0020] 術(shù)語"環(huán)烷基"在本發(fā)明中是指僅由碳原子和氫原子組成的飽和或部分飽和的穩(wěn) 定的3元至6元(優(yōu)選為3元)單環(huán)基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基，并且該環(huán)烷基可以任選 地被一個(gè)或多個(gè)諸如以下的基團(tuán)取代:烷基、鹵素、羥基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、酰基、烷 氧基幾基、氣基、硝基、疏基和燒硫基。
[0021] 術(shù)語"芳基"在本發(fā)明中是指具有6-18個(gè)碳原子，優(yōu)選具有6-14個(gè)碳原子，更優(yōu)選 具有6-8個(gè)碳原子的芳香族碳環(huán)鏈，并且該芳基可以由單個(gè)或多個(gè)環(huán)構(gòu)成，在由多個(gè)環(huán)構(gòu)成 的情況下，環(huán)是分開的和/或稠合的環(huán)。芳基基團(tuán)的非限制性實(shí)例有苯基、萘基、茚基等。優(yōu) 選芳基基團(tuán)為苯基或萘基。芳基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)諸如以下的取代基取代:烷 基、鹵素、羥基、烷氧基、駿基、幾基、氛基、醜基、烷氧基幾基、氣基、硝基、疏基和燒硫基。
[0022] 術(shù)語"雜芳基"是指包含至少一個(gè)選自如下組:氮、氧或硫的雜原子的芳基基團(tuán)。
[0023] 術(shù)語"雜環(huán)"在本發(fā)明中是指由碳原子和至少一個(gè)選自如下組:氮、氧或硫的雜原 子組成的不飽和、飽和或部分飽和的穩(wěn)定的3-15元單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選地，該雜環(huán)為具有 一個(gè)或多個(gè)雜原子的4-8元雜環(huán)，更優(yōu)選地，該雜環(huán)為具有一個(gè)或多個(gè)雜原子的5-6元雜環(huán)。 雜芳基的實(shí)例可以為，但不限于：吖庚因、吲哚、咪唑、異噻唑、噻二唑、呋喃、四氫呋喃、苯并 咪唑、苯并噻唑、哌啶、吡咯烷、哌嗪、嘌呤、喹啉。優(yōu)選地，雜環(huán)基團(tuán)為吡咯烷或哌嗪。雜環(huán)基 團(tuán)上任意位置可以被一個(gè)或多個(gè)諸如以下的取代基取代:烷基、鹵素、羥基、烷氧基、羧基、 幾基、氛基、醜基、烷氧基幾基、氣基、硝基、疏基和燒硫基。
[0024] "鹵素"是指氟、氯、溴或碘。
[0025] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中為取代或未取代的&-C4烷基。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，Ri 為-CH3 〇
[0026] 在另一種更優(yōu)選的實(shí)施方式中，Ri為被C3_C6環(huán)烷基取代的Q-C4烷基。在甚至更優(yōu) 選的實(shí)施方式中，Ri為-CH 2-環(huán)丙基基團(tuán)。
[0027] 在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中為被至少一個(gè)氟取代的(^-〇4烷基。在更優(yōu)選的實(shí) 施方式中，Ri選自-CHF2或-CF 3基團(tuán)。
[0028]在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，Ri為氫。
[0029]在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，RAH。
[0030] 在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，R3為取代或未取代的&-C4烷基。在更優(yōu)選的實(shí)施方 式中，R 3為_CH2CH3基團(tuán)。
[0031] 在另一種更優(yōu)選的實(shí)施方式中，R3為被基團(tuán)-NR ' R"取代的Ci-C4烷基，其中R '和R" 獨(dú)立地選自HS&-C4烷基。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，R3為-CH2-CH2-N(CH 3)2基團(tuán)。
[0032] 在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，R2和R3形成取代或未取代的飽和5元雜環(huán)。
[0033] 在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，R#PR3形成任選地取代的飽和6元雜環(huán)。
[0034] 在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，飽和雜環(huán)上的至少一個(gè)位置被&-C4烷基取代。
[0035] 在另一種更優(yōu)選的實(shí)施方式中，飽和6元雜環(huán)包含插入的另外的N或0原子。在甚至 更優(yōu)選的實(shí)施方式中，_皮&_〇4烷基取代。
[0036] 在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，R3為包含插入的另外的未取代或被&-C4烷基取代的 N原子的飽和6元雜環(huán)。
[0037] 在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，R4為氟。
[0038] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，式(I)的化合物選自如下系列：
[0039] -4-(4-氟苯基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-2H-色原烯-6-醇(AX-01)
[0040] -1-((6-(二氟甲氧基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-3-基）甲基)吡咯烷(AX-02)
[0041 ] -1-( (4-(4-氟苯基)-6-(三氟甲氧基)-2H-色烯-3-基）甲基)吡咯烷(AX-03)
[0042] -1-((6-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-3-基）甲基)吡咯烷(AX-04)
[0043] -1-( (4-(4-氟苯基)-6-甲氧基-2H-色烯-3-基）甲基)-4-甲基哌嗪(AX-9)
[0044] -Ni- ((4- (4-氟苯基)-6-甲氧基-2H-色烯-3-基）甲基)-N2，N2-二甲基乙烷-1，2-二 胺(AX-10)
[0045] -4-( (4-(4-氟苯基)-6-甲氧基-2H-色烯-3-基）甲基）嗎啉(AX-11)
[0046] -N-((4-(4-氟苯基)-6-甲氧基-2H-色烯-3-基）甲基)-乙胺(AX-12)
[0047] -1-((6-(二氟甲氧基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-3-基）甲基)-4-甲基哌嗪(AX-17)
[0048] -N1-((6-(二氟甲氧基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-3-基）甲基)-N 2，N2-二甲基乙烷- 1，2_ 二胺(AX-18)
[0049] -N1-((4-(4-氟苯基)-6-(三氟甲氧基)-2