二有機(jī)金屬2-氨基-3-羥基-2-甲基丙腈衍生物作為抗蠕蟲藥的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及二有機(jī)金屬2-氨基-3-徑基-2-甲基丙臘衍生物及其作為抗蠕蟲藥的 用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 因生產(chǎn)力低下、增長率有限W及死亡，在世界各地，寄生物給農(nóng)業(yè)造成了重大的經(jīng) 濟(jì)損失。據(jù)估計(jì)，每年寄生物對畜牧業(yè)造成的經(jīng)濟(jì)損失大約為數(shù)百億美元。生產(chǎn)力的下降不 僅影響畜牧業(yè)，而且顯著地影響全球食品生產(chǎn)。此外，盡管在過去幾十年中有發(fā)現(xiàn)和銷售的 抗蠕蟲藥物，但寄生蟲的問題仍繼續(xù)存在，并且對大多數(shù)類型的抗蠕蟲藥的抗多藥性普遍 存在。開發(fā)新型的抗蠕蟲藥是主要優(yōu)先考慮的事。針對牲畜的寄生物開發(fā)的任何抗蠕蟲藥 也將應(yīng)用于人和其它動(dòng)物(包括寵物，如狗、貓和馬科動(dòng)物）的寄生物。地球上六分之一的人 口受到至少一種寄生蠕蟲的慢性影響，并且社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)(DALYs中）大于癌癥和糖尿病的 社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。某些蠕蟲，如埃及血吸蟲（Schistosoma haematobium)、泰國肝吸蟲 (Opisthorchis viverrini)和華支睪吸蟲（Clonorchis sinensis)，在人類中誘發(fā)惡性腫 瘤。
[0003] 最近，在商業(yè)上已經(jīng)開發(fā)出了一類新的合成抗蠕蟲藥，稱為氨基乙臘衍生物(AAD， 參見W02005/044784A1)，商品名為Zolvix'K (也稱為莫奈太爾），用于治療受感染的綿羊。
[0004] 莫奈太爾(MonepantelKAAD 1566)
[0005]
[0006] 雖然已經(jīng)提出了 AAD與特定的乙酷膽堿受體(nA化R)亞單位的相互作用，但是莫奈 太爾的確切的作用方式尚不知道。該目標(biāo)僅存在于線蟲動(dòng)物中，而不存在于哺乳動(dòng)物中，使 得其與開發(fā)新類型的抗蠕蟲藥物有關(guān)。很重要的是，最近，使用新型體外篩選方法 化.Rufener，R.Baur，R.Kaminsky，P.Maeser和E. Sigel，分子藥理學(xué)（Mol.Pharmacol.)， 2010，78,895-902)確定了對莫奈太爾具有降低的敏感性的搶轉(zhuǎn)血矛線蟲化aemonchus contortus)的突變體，表明在牲畜的胃腸道線蟲中會出現(xiàn)抗性。對于市場上當(dāng)前所有抗蠕 蟲藥，已經(jīng)注意到運(yùn)種觀察結(jié)果。鑒于上述參考的現(xiàn)有技術(shù)狀態(tài)，本發(fā)明的目的在于提供控 制人類和牲畜的寄生物的新的化合物。
[0007] 運(yùn)個(gè)目的通過獨(dú)立權(quán)利要求的主題實(shí)現(xiàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引根據(jù)本發(fā)明的第一方面，本文提供的是由通式(1)表征的有機(jī)金屬化合物，
[0009]
[0010]其中X為由通式-Kp-Fi-Kq-描述的基團(tuán)，其中 [00川-F功-(：(=0)-、-(：( = 5)-，1為0或1，
[001^ -Κρ為Cp-烷基，P為0、1、2、3或4，
[OOU] -Kq 為Cq-烷基，q為0、1、2、3或4,并且
[0014] 其中Z為由通式-Kr-Fi-Kt-描述的基團(tuán)，其中，
[0015] _Fi為-〇-、-S-、-〇_C( =0)-、-〇_C( = S)-、-S_C( =0)-或 NH-(C = 0)-，i 為0或 1，
[0016] -Kr為C 廣烷基，r 為0、1、2、3或4，
[0017] -Kt為Ct-烷基，t 為0、1、2、3或4，
[001引其中0M為彼此獨(dú)立地選自未被取代的或被取代的金屬夾屯、化合物、未被取代的或 被取代的半金屬夾屯、化合物或金屬幾基化合物的組的有機(jī)金屬化合物。
[0019]術(shù)語"被取代的"是指向母體化合物加入取代基團(tuán)。
[0020] "取代基團(tuán)"可W是受到保護(hù)的或者未受到保護(hù)的，并且可W添加到母體化合物上 的一個(gè)可用位點(diǎn)或多個(gè)可用位點(diǎn)。取代基團(tuán)還可W進(jìn)一步地被其它取代基團(tuán)取代，并且可 W直接或者通過連接基團(tuán)（如烷基、酷胺基或控基)連接到母體化合物上。本文中可使用的 (amenable)"取代基團(tuán)"，包括但不限于面素、氧、氮、硫、徑基、烷基、鏈締基、烘基、酷基(-C (〇)R3)、簇基(-C(O)ORa)、脂肪族基團(tuán)、脂環(huán)族基團(tuán)、烷氧基、被取代的氧基(-0R3)、芳基、芳 烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳基烷基、氨基(-N(Rb)(R。））、亞氨基（=NRb)、酷胺基(-C(O)N(Rb) (RC)或-N(Rb)C(0)R3)、阱衍生物(-C(NH)NR3Rb)、四挫(CN祉）、疊氮基(-化）、硝基(-N02)、氯 基(-CN)、異氯基(-NC)、氯氧基(-0CN)、異氯酸基(-NC0)、氯硫基(-SCN)、異氯硫基(-NCS); 脈基(-0C(0)N(Rb)(RC)或-N(Rb)C(0)0R3)、硫醇基(-SRb)、亞橫酷基(-S(O)Rb)、橫酷基(-S (〇)2護(hù)）、胺橫酷基(sulfonamid5d)(-S(0)2N(Rb)(R。)或-N(Rb)S(0)2Rb)，W 及含氣的化合物- CF3、-0CF3、-SCF3、-S0CF3或-SO2CF3。其中，每個(gè)R3、Rb和R。均獨(dú)立地為Η，或者另一種取代基 團(tuán)，該取代基團(tuán)的優(yōu)選列表包括但不限于Η、烷基、鏈締基、烘基、脂肪族的（ali地atic)、燒 氧基、酷基、芳基、雜芳基、脂環(huán)族的(alicyclic)、雜環(huán)的和雜芳基烷基。
[0021] 本文使用的術(shù)語"烷基"是指飽和的直鏈或支鏈的控部分，包含多達(dá)10個(gè)，尤其是 多達(dá)4個(gè)碳原子。烷基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、下基、異丙基、正己基、辛 基、癸基等。烷基基團(tuán)通常包括1至約10個(gè)碳原子(Ci-Cio烷基），特別是具有1至約4個(gè)碳原子 (C1-C4烷基）。術(shù)語"環(huán)烷基"是指互相連接形成環(huán)結(jié)構(gòu)的烷基基團(tuán)。本文中使用的烷基或環(huán) 烷基基團(tuán)可W任選地包括另外的取代基團(tuán)。被取代的烷基基團(tuán)（例如被取代的-C曲或被取 代的-C出C出）的實(shí)例可W為-CHF減-C出C出F，因此包括另外的氣化物作為取代基。
[0022] 本文使用的術(shù)語"鏈締基"是指直鏈或支鏈的控鏈部分，包含多達(dá)10個(gè)碳原子，并 且具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵。鏈締基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于乙締基、丙締基、下締基、1-甲 基-2-下締-1-基、二締(例如1,3-下二締)等。鏈締基基團(tuán)通常包括2至約10個(gè)碳原子，更通 常地包括2至約4個(gè)碳原子。本文使用的鏈締基可W任選地包括另外的取代基團(tuán)。
[0023] 本文使用的術(shù)語"烘基"是指直鏈或支鏈的控部分，包含多達(dá)10個(gè)碳原子，并且具 有至少一個(gè)碳-碳Ξ鍵。烘基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于乙烘基、1-丙烘基、1-下烘基等。烘基 基團(tuán)通常包括2至約10個(gè)碳原子，更通常地包括2至約4個(gè)碳原子。本文使用的烘基基團(tuán)可W 任選地包括另外的取代基團(tuán)。
[0024] 本文使用的術(shù)語"烷氧基"是指氧-烷基部分，其中氧原子用于將烷氧基基團(tuán)連接 到母體分子上。烷氧基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正下氧 基、仲下氧基、叔下氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基等。術(shù)語"環(huán)烷氧基"是指互相連接 形成環(huán)結(jié)構(gòu)的烷氧基基團(tuán)。本文使用的烷氧基或環(huán)烷氧基基團(tuán)可W任選地包括另外的取代 基團(tuán)。被取代的烷氧基基團(tuán)（例如，-0CH3)的一個(gè)實(shí)例可W為-0CF3,因此，包括另外Ξ個(gè)取代 基(即氣化物）。
[0025] 本文使用的術(shù)語"芳基"是指形成環(huán)結(jié)構(gòu)的碳原子之間具有交替的雙鍵和單鍵的 控(在下文中，"芳香控"）。術(shù)語"雜芳基"是指至少一個(gè)碳原子被氧、氮或硫原子取代的芳基 化合物。芳香控可W是中性的或者帶電的。芳基或雜芳基基團(tuán)的實(shí)例有苯、化晚、化咯或者 環(huán)戊-1,3-二締陰離子。本文使用的芳基或雜芳基基團(tuán)可W任選地包括另外的取代基團(tuán)。
[0026] 本文使用的術(shù)語"有機(jī)金屬化合物"是指包含至少一種金屬，特別是至少一種過渡 金屬(選自元素周期表中的第3族至第12族金屬的金屬），W及至少一個(gè)金屬-碳鍵的化合 物。
[0027] 本文使用的術(shù)語"金屬夾屯、化合物"是指包含通過觸感共價(jià)鍵化aptic covalent bound)結(jié)合至2個(gè)芳基或雜芳基配體(在下文中，"夾屯、配體"）的金屬，特別是過渡金屬的化 合物。它可W包含陽離子金屬夾屯、配合物，例如具有，如艦化物、氯化物、漠化物、氣化物、Ξ 氣甲橫酸鹽(trif late)、四氣棚酸鹽(tetraborof luoride)、六氣憐酸鹽等的合適的抗衡陰 離子的二茂鉆陽離子。芳基或雜芳基配體可W是未被取代的或被取代的。
[0028] 本文使用的術(shù)語"半金屬夾屯、化合物"是指包含僅結(jié)合至1個(gè)芳基或雜芳基配體 (夾屯、配體）的金屬，特別是過渡金屬的化合物。另一個(gè)配體可W包括但不限于烷基、締丙 基、CN或C0,特別是C0。
[0029] 本文使用的術(shù)語"金屬幾基化合物"是指至少一個(gè)過渡金屬與一氧化碳(C0)配體 的配位化合物。它可W包括中性、陰離子或陽離子配合物。一氧化碳配體可W在末端鍵合到 單個(gè)金屬原子，或者可W橋接2個(gè)或更多個(gè)金屬原子。該配合物可W是均配型 化omoelepticK僅含有一氧化碳配體)或雜配型化eteroeleptic)。
[0030] 本文使用的術(shù)語"金屬茂"是指包括芳基或雜芳基五環(huán)配體(在下文中，"CP-配體" 或"雜cp-配體的金屬夾屯、化合物。
[0031] 在某些實(shí)施方式中，一種有機(jī)金屬化合物可W直接連接至母體化合物(例如，0M- 0-C-)的-0-C-部分(其中，l、q和P均為0)。在某些實(shí)施方式中，一種有機(jī)金屬化合物可W通 過C廣C4-烷基連接至母體化合物(例如，0M-C此-0-C-)的-0-C-部分(其中a和q為0，且P為1 ~4的整數(shù)，特別是P為1)。在某些實(shí)施方式中，一種有機(jī)金屬化合可W通過-C(=0)-或-C (=S)-基團(tuán)，特別是通過-C( = 0)-基團(tuán)連接至母體化合物的-0-C-部分(其中，1為1，q和P均 為0,（例如0M-C(=0)-0-C-))。在某些實(shí)施方式中，一種有機(jī)金屬化合物可W通過-C(=0)- 或-C( = s)-基團(tuán)，特別是通過-C(=0)-基團(tuán)連接至母體化合物的-0-C-部分(其中，1為l，q 為0,且P為1~4的整數(shù)，特別是P為1(例如0M-C出-C( = 0)-0-C-))。在某些實(shí)施方式中，一種 有機(jī)金屬化合物可W通過-c(=o)-或-c( = s)-基團(tuán)，特別是通過-C(=0)-基團(tuán)連接至母體 化合物的-0-C-部分(其中，1為1，P為0，且q為1~4的整數(shù)，特別是q為1 (例如，0M-C( = 0)- CH2-0-C-))。在某些實(shí)施方式中，所述有機(jī)金屬化合物可W直接連接至母體化合物(例如，- (NH)C = 〇-〇M，其中i、r和t均為0)的-(NH)C = 〇-部分。在某些實(shí)施方式中，有機(jī)金屬化合物 可W通過Ci-4烷基連接至母體化合物的-(NH)C = 〇-部分(其中，i和t為0，r為1至4的整數(shù)，特 別是r為1(例如，-(NH)C = 〇-C出-OM))。在某些實(shí)施方式中，所述有機(jī)金屬化合物可W通過- Ci-廣烷基-〇-、-Cl-廣烷基-S-、-Cl-廣烷基-〇-C ( = 0) -、-Cl-廣烷基-〇-C (= S) -、-Cl-廣烷基-S- c(=0)-或-Cl-廣烷基-NH-(C = 0)-基團(tuán)連接至母體化合物的-(NH)C = 〇-部分巧中，i為l，r 為 1 至4的整數(shù)，特別是r為 l，t為0(例女日，-(NH)C = 0-CH2-0-C(=0)-0M、-(NH)C = 0-CH2-CH2- 0-0M或-(NH)C = 〇-C此-NH-(C = 0)-0M))。在某些實(shí)施方式中，所述有機(jī)金屬化合物可W通 過-Ci-4烷基-0-C (= 0) -Ci-4烷基或-Ci-4烷基-O-Ci-4烷基基團(tuán)連接至母體化合物的-(NH) C = 0-部分(其中，i為1，r和t為1至4的整數(shù)(例如，-(NH)C = 〇-C出-0-C( = 0)-C出-C出-OM))。
[0032] 在某些實(shí)施方式中，F(xiàn)i中的i、Kr中的r和Kt中的t均為0。
[0033] 在某些實(shí)施方式中，F(xiàn)i中的1為0。
[0034] 在某些實(shí)施方式中，F(xiàn)i為-C( =0)-或-C( =S)，1為1。在某些實(shí)施方式中，F(xiàn)i為-C(= 〇)-，！為1。
[0035] 在某些實(shí)施方式中，F(xiàn)i中的1為0,其中Kq中的q與Κρ中的P均為0。
[0036] 在某些實(shí)施方式中，F(xiàn)功-C(=0)-或-C(=S)，1為1，其中Kq中的q與Κρ中的Ρ均為0。 在某些實(shí)施方式中，F(xiàn)功-C(=0)-，1為1，其中Kq中的q與Κρ中的Ρ均為0。
[0037] 在某些實(shí)施方式中，F(xiàn)i為-C(=0)-，1為l，Kq中的q為0且Κρ為C廣烷基。在某些實(shí)施 方式中，F(xiàn)功-C (= 0) -，1為1，Kq中的q為0且Κρ為C2-烷基。
[003引在某些實(shí)施方式中，F(xiàn)i中的1為0，Kq中的q為0,并且Κρ為C廣烷基。在某些實(shí)施方式 中，F(xiàn)i中的1為0，Kq中的q為0，并且Κρ為C2-烷基。
[0039] 在某些實(shí)施方式中，F(xiàn)功-C(=0)-，1為1，Κρ中的Ρ為0,并且Kq為C廣烷基。在某些實(shí) 施方式中，F(xiàn)i為-C (= 0) -，1為1，Κρ中的P為0，并且Kq為C2-烷基。
[0040] 在某些實(shí)施方式中，F(xiàn)i為-C(=0)-，1為1，Κρ為C廣烷基，并且Kq為C廣烷基或C2-燒 基。在某些實(shí)施方式中，F(xiàn)功-C (= 0) -，1為1，Κρ為C2-烷基，并且Kq為C廣烷基或C2-烷基。
[0041 ] 在某些實(shí)施方式中，F(xiàn)i中的i、Kr中的r和Kt中的t均為0,并且
[0042] -Fi 中的 1 為0。
[0043] -Fi 為-c(=〇)-或-C( = S)，1為 1，
[0044] -Fi 為-c(=〇)-，l為 1，
[0045] -Fi中的1為0,其中，Kq中的q與Κρ中的P均為0，
[0046] -Fi為-C(=0)-或-C( = S)，1為1，其中，Kq中的q與Κρ中的Ρ均為0，
[0047] -Fi為-C(=0)-，1為1，其中，Kq中的q與Κρ中的Ρ均為0，
[004引 -F功-C(=0)-，1為l，Kq中的q為0，Κρ為打-烷基，
[0049] -F功-C(=0)-，1為 l，Kq 中的 q為0，Κρ 為C2-烷基，
[0050] -F功-C (= 0) -，1為1，Κρ為C廣烷基，Kq為C廣烷基或C2-烷基，
[0051 ] -Fi為-c( =0)-，1為1，Κρ為仿-烷基，Kq為C廣烷基或仿-烷基，
[00對 -F功-C(=0)-，1為1，Κρ中的P為0，Kq為打-烷基，
[0053] -Fi為-C (= 0) -，1 為 1，Κρ 中的P為0，Kq 為C2-烷基，
[0化4] -Fi中的1為0，Kq中的q為0，Κρ為打-烷基，或者
[0055] -Fi中的1為0，Kq中的q為0，Κρ為C2-烷基。
[0056] 在某些實(shí)施方式中，至少一個(gè)0M為金屬夾屯、配合物，其中兩個(gè)夾屯、配體中的每一 個(gè)都獨(dú)立地選自五元-或六元芳基基團(tuán)，或五元-或六元雜芳基基團(tuán)。在某些實(shí)施方式中，至 少一個(gè)0M為金屬夾屯、配合物，其中兩個(gè)夾屯、配體相同，并且選自五元-或六元芳基基團(tuán)，或 五元-或六元雜芳基基團(tuán)。在某些實(shí)施方式中，至少一個(gè)0M為金屬夾屯、配合物，其中所述兩 個(gè)配體中的至少一個(gè)選自五元-或六元芳基基團(tuán)，其中另一個(gè)選自五元-或六元雜芳基基 團(tuán)。在某些實(shí)施方式中，至少一個(gè)0M為被取代的或未被取代的金屬茂，其中所述兩個(gè)配體中 的每一個(gè)都獨(dú)立地選自五元芳基基團(tuán)（cp-配體)或五元雜芳基基團(tuán)（雜cp-配體）。金屬夾屯、 配合物可W通過兩個(gè)夾屯、配體中的一個(gè)夾屯、配體的任何原子連接至母體分子。此外或另 夕h它可W包含陽離子金屬夾屯、配合物，例如具有，如艦化物、氯化物、漠化物、氣化物、Ξ氣 甲橫酸鹽(trif late)、四氣棚酸鹽、六氣憐酸鹽等的合適的抗衡陰離子的二茂鉆陽離子。
[0057] 在某些實(shí)施方式中，兩個(gè)0M相同。
[0化引在某些實(shí)施方式中，0M為通式(2a)的金屬夾屯、配合物，
[0化9]
[0060] 其中，Μ為選自化、Ru、Co、Ni、化、Os或Μη的組的金屬，并且
[0061 ] Υ為C或Ν，并且
[0062] Rz"中的Ζ為0、1、2、3或4，RyL中的y為〇、1、2、3、4或5,并且
[0063] 每個(gè)rL和每個(gè)rU獨(dú)立于任何其它rL和rU，選自；
[0064] -未被取代的或被取代的C廣Cio烷基、未被取代的或被取代的C廣Cio鏈締基、未被取 代的或被取代的Cl-ClO烘基、未被取代的或被取代的C3-C8環(huán)烷基、未被取代的或被取代的 C廣Cio烷氧基、未被取代的或被取代的C3-C8環(huán)烷氧基，
[0065] -未被取代的或被取代的C6-C14芳基，
[0066] -未被取代的或被取代的5~10元雜芳基，其中1至4個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地選自氮、氧或 硫，
[0067] -未被取代的或被取代的5~10元雜脂環(huán)，其中1至3個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地選自氮、氧或 硫，
[006引一0R3、-SR3、-C(0)r3、-C(S)r3、-C(0)0R3、-C(S)0R3、-C(0)SR3、-C(0)NR3r4、-NR3r4、- S(0)2R3、-S(0)20R3、-S(0)2NR3r4，
[0069] -SCF3、-S0C 的或-SO2CF3,或
[0070] --0CF3、-CN、-CF3、-SCN、F、C1、化或 I，
[0071] 其中R3和R4獨(dú)立地選自由氨、未被取代的或被取代的C1-C4烷基，特別是被取代的 C1-C4烷基，和用C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基組成的組。
[0072] 在某些實(shí)施方式中，Rz"中的Z為0、1、2、3或4，RyL中的y為〇、1、2、3、4或5,并且每個(gè)RL 和每個(gè)rU獨(dú)立于任何其它rL和rU，選自：-OR3、-SR3、-C (0) R3、-C (S) R3、-C (0) OR3、-C (S) OR3、-C (ο) SR3、-C (ο) NR3r4、-NR3r4、-s (ο) 2R3、-s (ο) 20R3、-s (ο) 2NR3r4、SCF3、-S0CF3、-SO2CF3、-0CF3、- CN、-CF3、-SCN、F、C1、化或I，特別是選自-0CF3、-C(0)R3、-C(S)R3、-C(0)0R3、-C(S)0R3、-C(0) SR3、-C (0)NR3R4、-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，其中R3和R 4獨(dú)立地選自由氨、未被取代的或被取代 的C1-C4烷基和