牙齒抗敏組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及口腔護理領域，具體涉及可用于封堵牙本質小管的組合物、其制備方 法及其用途。
【背景技術】
[0002] 牙本質過敏癥是口腔科的常見病、多發(fā)病，也是臨床上牙痛的常見原因之一。牙 本質過敏癥的發(fā)病機制尚不明確，但是Brannstrom等人（Brannstrom M，Astrom A. The hydrodynamics of the dentine ；its possible relationship to dentinal pain. Int Dent J，1972, 22 (2) :219~227)提出的流體動力學說目前已被廣泛接受。流體動力學認 為，牙本質小管中存在著牙本質小管液，當多種原因如牙齦萎縮或牙齒酸蝕導致牙本質小 管口過度開放暴露時，外界的各種刺激（溫度、化學、機械等）將導致牙本質小管內的體液 過度內外流動，并機械刺激對壓力十分敏感的牙髓神經(jīng)末梢，產(chǎn)生沖動，傳導痛覺。Absi 等人（Absi EG, Addy M, Adams D. Dentine hypersensitivity: a study of the patency of dentinal tubules in sensitive and non-sensitivecervical dentine. J Clin Periodontol，1987, 14(5) :280-284)的研究表明，敏感牙本質表面單位面積的牙本質小管 開放數(shù)量和平均直徑為不敏感的數(shù)倍，導致牙本質小管液的流動速度高于不敏感的100倍 以上。所以封堵牙本質小管，降低牙本質的滲透性，以減少牙本質內的液體流動，是治療牙 本質過敏的根本途徑。
[0003] 關于通過封堵牙本質小管治療牙本質敏感的脫敏材料，科研工作者也進行廣泛的 研究，如現(xiàn)在已被使用的鍶鹽、草酸鹽材料，這些材料通過在牙本質表面沉積形成沉淀封堵 牙本質小管。雖然體外實驗時這些材料可以有效封堵牙本質小管，但是刷牙等對牙齒的摩 擦很容易將這些沉淀物清除，使牙本質小管重新暴露，因此這些材料的抗敏持久性有待于 進一步研究。
[0004] 羥基磷灰石（hydroxyapatite, HAP)是牙齒的重要組成成分,具有良好的生物相 容性。納米羥基磷灰石（Nano HAP)由于其小尺寸效應使其具有更好的吸附與再礦化性 能，被認為是有前景的脫敏材料，在牙科以及口腔護理領域引起國內外的廣泛關注。檸 檬酸根在抑制HAP生長以及控制HAP大小兩方面起重要作用（Baoquan Xie and George H.Nancollasj How to control the size and morphology of apatite nanocrystals in bone. PNAS 2010, 107 (52) : 22369-22370)。檸檬酸根與人體具有較好的生物相容性，對羥基 磷灰石的生長以及再礦化起重要的作用。但至今未發(fā)現(xiàn)能使羥基磷灰石深入牙本質小管內 的封堵方法。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明提供一種可進入牙本質小管內部而封堵牙本質小管的組合物、其制備方法 以及用途。
[0006] 在一方面，本發(fā)明提供了一種口腔護理組合物，其包含羥基磷灰石、多羧基化合 物、可溶性鈣和口腔可接受的載體。在某些實施方式中，所述口腔護理組合物中的羥基磷灰 石能夠進入牙本質小管。在某些實施方式中，所述羥基磷灰石能夠進入牙本質小管至少約5 微米深。在某些實施方式中，所述多羧基化合物選自下組：檸檬酸根化合物，例如檸檬酸鉀、 檸檬酸鈉等，聚天冬氨酸鹽，例如聚天冬氨酸鈉、聚天冬氨酸鉀等，亞氨基二琥珀酸鹽，例如 亞氨基二琥珀酸鉀、亞氨基二琥珀酸鈉等，2-膦酸基丁烷-1，2，4-三羧酸鹽，例如2-膦酸基 丁烷-1，2,4-三羧酸四鈉等，聚丙烯酸鹽，例如聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸鉀等。
[0007] 在某些實施方式中，所述可溶性鈣濃度（ppm)的范圍為約7. 34ppm -約800ppm。 在某些實施方式中，所述可溶性鈣的摩爾濃度（mol/L):多羧基化合物中羧酸根的摩爾濃 度（mol/L)的比例范圍為約0. 00178-約0. 361。
[0008] 在某些實施方式中，所述口腔護理組合物的特征在于：1)羥基磷灰石在組合物中 的質量百分比（w/w)(以干重計）范圍為約0. 01%到約50% ;2)多羧酸根在組合物中的質 量百分比（w/w)范圍（以干重計）為約0.001%到約30% ;以及3)多羧基化合物中羧酸 根的摩爾濃度（mol/L):羥基磷灰石分子的摩爾濃度（mol/L)的比例范圍為約1.238到約 99.041。
[0009] 在某些實施方式中，在所述口腔護理組合物中，所述羥基磷灰石的質量百分比（w/ w)的范圍為約0.1%-約20%。在某些實施方式中，在所述口腔護理組合物中，所述多羧 基化合物中的多羧酸根在口腔護理組合物中的質量百分比（w/w)的范圍為約0.01%-約 12%，優(yōu)選地為約0. 0874%-約6. 995%。在某些實施方式中，所述口腔可接受的載體包括 增稠劑、磨擦劑、表面活性劑、調味劑中的一種或多種。在某些實施方式中，所述增稠劑包括 黃原膠、卡拉膠或羧甲基纖維素鈉中的一種或多種。在某些實施方式中，所述調味劑包含水 楊酸甲酯和/或丁香酚。在某些實施方式中，所述口腔護理組合物進一步含有一種或多種 活性成分。在某些實施方式中，所述活性成分包括抗齲劑、抗敏劑、和/或抗菌劑。在某些實 施方式中，所述抗齲劑包含氟化物離子源。在某些實施方式中，所述抗敏劑包含鉀離子源。 在某些實施方式中，所述口腔護理組合物為牙膏、凝膠或漱口水。在某些實施方式中，所述 口腔護理組合物為牙貼、口腔噴劑或牙粉。
[0010] 在另一方面，本發(fā)明提供了制備口腔護理組合物的方法，其包括將多羧基化合物、 羥基磷灰石、可溶性鈣與口腔可接受的載體混合。
[0011] 在另一方面，本發(fā)明提供了包含羥基磷灰石、多羧基化合物和可溶性鈣的含水混 合液。在某些實施方式中，在所述混合液中，所述可溶性鈣的摩爾濃度（mol/L):多羧基化 合物中羧酸根的摩爾濃度（mol/L)的比例范圍為約0.00178-約0.361。在某些實施方式 中，在所述混合液中，所述多羧基化合物中羧酸根的摩爾濃度（mol/L):羥基磷灰石分子的 摩爾濃度（mol/L)的比例范圍為約1.238到約99. 041。在某些實施方式中，在所述混合液 中，所述羥基磷灰石的顆粒大小的范圍為約IOnm到約IOOnm,優(yōu)選地，為約20nm到約50nm。 在某些實施方式中，所述混合液的pH值為約7到約14。在某些實施方式中，所述含水混合 液進一步包含金屬離子，例如銅離子、鋅離子、銀離子或其任意組合。在某些實施方式中，所 述金屬離子能夠與多羧基化合物中的羧基相互作用。
[0012] 在另一方面，本發(fā)明提供了一種制備口腔護理組合物的方法，其包括將所述的含 水混合液與口腔可接受的載體混合。
[0013] 在另一方面，本發(fā)明提供一種填充牙本質小管的方法，包括用本申請?zhí)峁┑目谇?護理組合物接觸牙本質，以允許所述羥基磷灰石進入牙本質小管。
[0014] 在某些實施方式中，所述口腔護理組合物是牙膏，所述方法包括用所述牙膏刷牙， 以允許所述羥基磷灰石進入牙本質小管。在某些實施方式中，所述口腔護理組合物是凝膠， 所述方法包括用所述凝膠刷牙，或用所述凝膠與牙齒接觸，以允許所述羥基磷灰石進入牙 本質小管。在某些實施方式中，所述口腔護理組合物是漱口水，所述方法包括用所述漱口水 接觸牙齒，以允許所述羥基磷灰石進入牙本質小管。
[0015] 在另一方面，本發(fā)明提供一種具有牙本質小管的牙科材料，其中在所述牙本質小 管中填充有羥基磷灰石。
[0016] 在某些實施方式中，其中所述牙科材料是牙齒。在某些實施方式中，所述羥基磷灰 石在所述牙小管中的填充深度為至少約5微米、至少約10微米、至少約15微米、至少約20 微米、至少約30微米、至少約40微米、至少約50微米、至少約60微米、或至少約70微米。 在某些實施方式中，所述牙小管的直徑為約1微米-約4微米，例如至少約1微米、至少約 2微米、至少約3微米、至少約4微米。
[0017] 在另一方面，本發(fā)明提供了包含羥基磷灰石、多羧基化合物和可溶性鈣的含水混 合液在制備用于緩解或預防牙齒敏感的口腔護理組合物中的用途。
[0018] 在某些實施方式中，本發(fā)明提供了包含羥基磷灰石、多羧基化合物和可溶性鈣的 含水混合液在制備用于填充牙齒中的牙本質小管的口腔護理組合物中的用途。
[0019] 在另一方面，本發(fā)明提供了制備本申請所述的包含羥基磷灰石、多羧基化合物和 可溶性鈣的含水混合液的方法，其包括將多羧基化合物、羥基磷灰石和可溶性鈣在水溶液 中混合。在某些實施方式中，所述多羧基化合物選自下組：檸檬酸根化合物、聚天冬氨酸鹽、 亞氨基二琥珀酸鹽、2-膦酸基丁烷-1，2,4-三羧酸鹽、聚丙烯酸鹽。
【附圖說明】
[0020] 圖1是短棒狀Nano HAP原料（原料1)的掃描電子顯微鏡（SEM)圖。
[0021] 圖2是針狀Nano HAP原料（原料2)的掃描電子顯微鏡（SEM)圖。
[0022] 圖3顯示了 Nano HAP(原料1)-檸檬酸鉀-可溶性鈣懸浮液（懸浮液I-I~ 1-VIII)的Zeta電位值結果，其中Nano HAP、檸檬酸鉀的比例為1.25:0、1.25:0. 05、 1. 25:0. 5、1. 25:1、1. 25:2、1. 25:4、1. 25:8 和 1. 25:16。
[0023] 圖4顯示了 Nano HAP (原料2)_檸檬酸鉀-可溶性鈣懸浮液（懸浮液2-IV~2-XI) 的Zeta電位值結果，其中Nano HAP、檸檬酸鉀的比例為1. 25:0、1. 25:0. 05、1. 25:0. 5、 1. 25:1、1. 25:2、1. 25:4、1. 25:8 和 1. 25:16。
[0024] 圖5是不同放大倍數(shù)的垂直于牙本質小管觀測面模型（模型A)的掃描電子顯微 鏡（SEM)圖。其中，圖5 (a)是放大500倍的模型A的SEM圖；圖5 (b)是放大5000倍的模 型A的SEM圖。
[0025] 圖6是不同放大倍數(shù)的平行于牙本質小管觀測面模型（模型B)的掃描電子顯微 鏡（SEM)圖。其中，圖6 (a)是放大1000倍的模型B的SEM圖；圖6 (b)是放大10000倍的 模型B的SEM圖。
[0026] 圖7是經(jīng)兩種市售的Nano HAP分別處理的牙本質小管模型（模型A)的掃描電子 顯微鏡（SEM)圖，圖7(a)和圖7(b)分別對應于圖1和圖2中的兩種Nano HAP。
[0027] 圖8是兩種市售的Nano HAP經(jīng)檸檬酸根和可溶性鈣改性后，分別處理的牙本質小 管模型（模型A)的掃描電子顯微鏡（SEM)圖。圖8(a)和圖8(b)分別對應于圖1和圖2 中的兩種Nano HAP。
[0028] 圖9是經(jīng)懸浮液1" -I (Nano HAP :檸檬酸鉀=2. 25:0)處理的牙本質小管的掃描 電子顯微鏡（SEM)圖。圖9(a)和圖9(b)是垂直于牙本質小管的觀測面圖（模型A)，分別 放大1000倍和20000倍。圖9 (c)和圖9 (d)是平行于牙本質小管的觀測面圖（模型B)，分 別放大1000倍和5000倍。
[0029] 圖10是經(jīng)懸浮液1"-II (Nano HAP :梓檬酸鉀=2. 25:0. 6)處理的牙本質小管的 掃描電子顯微鏡（SEM)圖。其中，圖10(a)和圖10(b)是垂直于牙本質小管的觀測面圖（模 型A)，分別放大1000倍和20000倍。圖10(c)和圖10(d)是平行于牙本質小管的觀測面圖 (模型B)，分別放大1000倍和10000倍。
[0030] 圖11是經(jīng)懸浮液1"-III (Nano HAP :梓檬酸鉀=2. 25:1. 2)處理的牙本質小管 的掃描電子顯微鏡（SEM)圖。其中，圖11(a)和圖11(b)是垂直于牙本質小管的觀測面圖 (模型A)，分別放大1000倍和20000倍。圖11 (c)和圖11(d)是平行于牙本質小管的觀測 面圖（模型B)，分別放大1000倍和10000倍。
[0031] 圖12是經(jīng)懸浮液1"-IV (Nano HAP :檸檬酸鉀=2. 25:2)處理的牙本質小管的掃 描電子顯微鏡（SEM)圖。其中，圖12(a)和圖12(b)是垂直于牙本質小管的觀測面圖（模 型A)，分別放大1000倍和20000倍。圖12(c)和圖12(d)是平行于牙本質小管的觀測面圖 (模型B)，分別放大1000倍和10000倍。
[0032] 圖13是經(jīng)懸浮液2"-I (Nano HAP :可溶性鈣=2. 25:4)處理的牙本質小管的掃 描電子顯微鏡（SEM)圖。其中，圖13(a)是放大10000倍的垂直于牙本質小管的觀測面圖 (模型A)，圖13 (b)是放大10000倍的平行于牙本質小管的觀測面圖（模型B)。
[0033] 圖14是經(jīng)懸浮液2"-II (Nano HAP :可溶性鈣=2. 25:56. 97)處理的牙本質小管 的掃描電子顯微鏡（SEM)圖。其中，圖14(a)和圖14(b)分別是放大500倍和5000倍的垂 直于牙本質小管的觀測面圖（模型A)。
[0034] 圖 15 是經(jīng)懸浮液 2"-II (Nano HAP :可溶性鈣=2. 25:56. 97)、2"-III (Nano HAP : 可溶性鈣=2. 25:113. 94)、2"-IV (Nano HAP :可溶性鈣=2. 25:224. 89)、2"-V (Nano HAP : 可溶性鈣=2. 25:323. 84)處理的牙本質小管的掃描電子顯微鏡（SEM)圖。其中，圖15(a) 是放大10000倍的經(jīng)懸浮液2"-11處理的平行于牙本質小管的觀測面圖（模型B)，圖15 (b) 是放大10000倍的經(jīng)懸浮液2"-III處理的平行于牙本質小管的觀測面圖（模型B)，圖 15(c)是放大10000倍的經(jīng)懸浮液2"-IV處理的平行于牙本質小管的觀測面圖（模型B)， 圖15 (d)是放大5000倍的經(jīng)懸浮液2"-V處理的平行于牙本質小管的觀測面圖（模型B)。
[0035] 圖16顯示了按照本發(fā)明的制備工藝制備的膏體。
【具體實施方式】
[0036] 本發(fā)明提供一種可進入牙本質小管內部而封堵牙本質小管的組合物、其制備方法 以及用途。
[0037] 牙本質是牙齒的重要組成部分。牙本質中排列分布有牙本質小管，自牙髓端向釉 牙本質界面輻射。通常認為，當牙本質小管在牙本質表面的開口暴露時，遇到冷、熱、酸、甜、 機械或化學等刺激時，牙髓神經(jīng)末梢興奮，產(chǎn)生短暫的疼痛即牙本質敏感癥狀。有研究表 明，與牙本質不敏感的個體相比，牙本質敏感的個體中牙本質小管開放的數(shù)量更多，平均直 徑更大。因此，可以通過封堵牙本質小管降低牙本質的滲透性來緩解或治療牙本質敏感。
[0038] 牙本質的重要組成成分是羥基磷灰石，簡稱HAP。HAP具有良好的生物相容性，可 用于封堵牙本質小管，但在實際使用中的封堵效率卻并不理想，這大大限制了 HAP在牙本 質小管的封堵中的應用。本發(fā)明通過改變HAP的表面特性，增加了 HAP與牙本質表面的親 和力，使其能夠深度進入牙本質小管，這大大提高了 HAP脫敏材料的使用效率，從根本上實 現(xiàn)了持久有效的抗敏。
[0039] 特別地，本發(fā)明提供了 HAP、多羧基化合物和可溶性鈣的組合物，其能夠促進HAP 深度進入牙本質小管。多羧基化合物與人體具有較好的生物相容性，對HAP的生長以及再 礦化起重要的作用。鈣是HAP的構勢離子，對HAP的表面化學結構以及表面電性具有重要 的影響。研究發(fā)現(xiàn)，這三種成分的組合物可以使HAP深度進入牙本質小管，從而為牙本質敏 感的根除提供可能性。
[0040] 口脖護理纟目合物
[0041] 在一方面，本申請?zhí)峁┝艘环N口腔護理組合物，其包含羥基磷灰石、多羧基化合 物、可溶性鈣和口腔可接受的載體。在某些實施方式中，所述口腔護理組合物中的羥基磷灰 石能夠進入牙本質小管。在某些實施方式中，所述羥基磷灰石能夠進入牙本質小管至少約 5微米深。
[0042] "進入"在本申請中是指，羥基磷灰石深入到牙本質小管內部至少約5微米深，例 如，至少約10微米、至少約20微米、至少約25微米、至少約30微米、至少約35微米、至少 約40微米、至少約50微米等。進入牙本質小管內部的羥基磷灰石能夠有效地降低牙本質 的滲透性，減