一種制備3-鹵代-2h-吡喃衍生物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種由炔丙醇衍生物、丁炔二酸二烷基酯和N-鹵代丁二酰亞胺制備 3-鹵代-2H-吡喃化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2H-吡喃及其衍生物廣泛應(yīng)用在醫(yī)藥、農(nóng)藥和材料等領(lǐng)域（文獻(xiàn)1 :(a)Hu，H.; Harrison, T. J. ；ffilson, P. D. J. Org. Chem. 2004, 69, 3782 ； (b) Rao, M. R. ；Shen, X. H.； Zhou, X. Eur. J. Pharmacol. 1988, 155, 293 ； (c) Sharma, H. ；Santra, S. ；Debnath, J.； Antonio, T. ；Reith,M. ；Dutta, A. Bioorg. Med. Chem. 2014, 22, 311 ； (d) Zhao, H. ；Lan, Y. B.； Liu, Z. M. ；ffang, Y. ；ffang, X. ff. ；Tao, J. C. Eur. J. Org. Chem. 2012, 1935 ； (e) Alberti, G.； Bernard, A. M. ；Floris, C. ；Frongia, A. ；Piras, P. P. ；Secci, F. ；Spiga, M. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 3512.)。鹵代的2H-吡喃作為反應(yīng)前體可以用來合成其它的取代的2H-吡 喃衍生物（文獻(xiàn) l:(a)Biftu，T. ;Qian，X.X. ;Chen，P. ;Feng，D. ;Scapin，G. ;Gao，Y.D.; Cox, J. ；Roy, R. S. ；Eiermann, G. ；He, Η. B. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 5361 ； (b) Iwata, N. ；ffang, N. ；Yao, X. ；Kitanaka, S. J. Nat. Prod. 2004, 67, 1106 ； (c) Verhoest, P. R.； Fonseca, K. R. ；Hou, X. J. ；Proubc-LaFrance, C. ；Corman, M. ；Helal, C. J. ；Claffey, Μ. M.； Tuttle, J. B. ；Coffman, K. J. ；Liu, S. P. J. Med. Chem. 2012, 55, 9045 ； (d)Liu, Y. C ；Dong, D. W. ;Liu,Q. ;Qi,Y.E ;Wang，Z.0rg.Biomol.Chem.2004,2,28·)。因而，通過簡單易得的原 料來合成這類化合物有著重要的實(shí)際意義。本文描述了一種以簡單易得的炔丙醇衍生物、 商業(yè)可得的丁炔二酸二烷基酯和N-鹵代丁二酰亞胺為原料來直接合成多取代的3-鹵 代-2H-吡喃衍生物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種合成3-鹵代-2H-吡喃衍生物的新方法。
[0004]
[0005] 反應(yīng)方程式1 :由炔丙醇衍生物、丁炔二酸二烷基酯和N-鹵代丁二酰亞胺制備 3-鹵代-2H-吡喃化合物
[0006] 具體操作步驟如下（反應(yīng)方程式1):
[0007] 于反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)器抽真空后通氬氣置換，依次加入炔丙醇衍生物1、丁 炔二酸二烷基酯2和催化劑，然后將N-鹵代丁二酰亞胺3溶解在指定的溶劑中緩慢滴入反 應(yīng)器中。滴加完后于20°C-80°C下反應(yīng)2-12小時。反應(yīng)結(jié)束后，用抽掉溶劑，固體溶于二 氯甲烷上樣進(jìn)行硅膠柱層析，得到3-鹵代-2H-吡喃衍生物4。
[0008] 本發(fā)明有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0009] 1.反應(yīng)物炔丙醇衍生物1由廉價易得的端炔和醛經(jīng)簡單反應(yīng)步驟得到（文獻(xiàn)3 : Yan, ff. M. ；ffang, Q. Y. ；Chen, Y. F. ；Petersen, J. L. ；Shi, X. D. Org. Lett. 2011, 12, 3308. ) 〇 丁炔二酸二烷基酯2和N-鹵代丁二酰亞胺3商業(yè)可得。原料來源廣泛，廉價易得。
[0010] 2.反應(yīng)操作簡單，不使用過渡金屬催化劑，環(huán)境友好。
【具體實(shí)施方式】
[0011] 為了更好地理解本發(fā)明，通過以下實(shí)例進(jìn)行說明。
[0012]
[0013] 于反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)器抽真空后通氬氣置換，依次加入炔丙醇衍生物 1 (0. 5mmol)、丁炔二酸二烷基酯 2(0. 5mmol)和催化劑 DABC0(0. 025mmol)，然后將 N-鹵代丁 二酰亞胺3(0. 75mmol)溶解在2mL CH2C12溶劑中緩慢滴入反應(yīng)器中。滴加完后于40°C (X 為碘）或50°C (X為溴或氯）下反應(yīng)12小時。反應(yīng)結(jié)束后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀抽掉溶劑，固體 溶于二氯甲烷上樣進(jìn)行硅膠柱層析，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯=4:1(體積比）的混合溶 劑，得到3-鹵代-2H-吡喃衍生物4。
[0014] 下表給出21個實(shí)施例的情況：
[0015]
[0016]
[0017] 各產(chǎn)物的的表征數(shù)據(jù)如下：
[0018]
(d，J = 7. 5Hz，2H)，6. 10 (s，1H)，3. 74 (s，3H)，3. 41 (s，3H) ;13C NMR (100MHz，CDC13) δ 165. 3， 162. 0, 140. 3, 140. 0, 138. 6, 138. 3, 135. 3, 130. 2, 128. 8, 128. 7, 128. 5, 118. 8, 96. 3, 93. 3, 8 5· 3, 52. 9, 52. 4 ;HRMS(Q-TOF, ESI)calcd for C21H17I205+[M+H] +602. 9160, found 602. 9175. [nmol
3. 77 (m, 2H), 2. 41 (s, 3H), 1. 24 (t, J = 7. 1Hz, 3H), 0. 88 (t, J = 7. 1Hz, 3H) ；13C 匪R(100MHz，CDC13) δ 165. 1，161. 8, 140. 8, 139. 8, 139. 2, 138. 6, 135. 7, 130. 6, 129. 7 ,128. 9, 128. 7, 128. 6, 128. 4, 125. 5, 118. 5, 94. 0, 85. 9, 62. 1, 61. 4, 21. 7, 14. 0, 13. 6 ； HRMS(Q-T0F, ESI)calcd forC24H24I05+[M+H]+519. 0663, found 519. 0699.
[0020]
3. 94 - 3. 72 (m, 2H), 2. 39 (s, 3H), 1. 24 (t, J = 7. 1Hz, 3H), 0. 88 (t, J = 7. 1Hz, 3H) ；13C NMR(100MHz，CDC13) δ 165. 1，161. 8, 140. 8, 139. 9, 139. 7, 139. 2, 132. 8, 129. 81，129. 77, 1 28. 6, 128. 5, 128. 4, 118. 45, 94. 0, 85. 8, 62. 1, 61. 4, 21. 5, 14. 05, 13. 6 ；HRMS(Q-TOF, ESI) calcd for C24H24I05+[M+H]+519. 0663, found 519.0669.
[0021]
2H), 7. 51 (s, 1H), 7. 45 - 7. 18 (m, 5H), 6. 90 (s, 1H), 4. 04 (q, J = 7. 0Hz, 2H), 3. 86 (q, J = 7.0Hz，2H)，1.09(t，J = 7.0Hz，3H)，0.88(t，J = 7.0Hz，3H) ;13C NMR(100MHz，CDC13) δ? 65. 0, 161. 6, 141. 1, 141. 0, 139. 2, 134. 45, 132. 1, 130. 7, 129. 5, 129. 3, 128. 9, 128. 53, 1 28. 47, 127. 0, 126. 8, 126. 1, 125. 2, 124. 3, 119. 1, 92. 65, 82. 6, 61. 8, 61. 4, 13. 8, 13. 6 ； HRMS(Q-T0F, ESI) calcd for C27H24I05+[M+H]+555. 0663found 555.0685.
[0022]
(m, 1H), 7. 56 - 7. 51(m, 2H), 7. 44 - 7. 37(m, 3H), 7. 30(d, J = 6. 2Hz, 2H), 6. 33(s, 1H), 4. 17(q, J = 7. 1Hz, 2H), 3. 86 (q, J = 7. 1Hz, 2H), 1. 22 (t, J = 7.1Hz，3H)，0.89(t，J = 7.1Hz, 3H);13C 匪 R(100MHz，CDC13)S 165. 1,161. 8,140. 8,140 .1, 139. 2, 134. 1, 133. 2, 129. 2, 128. 8, 128. 8, 128. 7, 128. 5, 128. 4, 127. 9, 127. 1, 126. 6 ,125. 6, 118. 6, 110. 1, 93. 9, 86. 0, 62. 1, 61. 4, 14. 0, 13. 6 ；HRMS(Q-T0F, ESI)calcd for C27H24I05+[M+H] +555. 0663, found 555. 0685.
[0023]
Hz, 1H) , 4. 20 (m, 2H) , 3. 87 (m, 2H), 1. 38 - 1. 19 (m, 3H) , 0. 99 - 0. 8 1 (m, 3H) ；13C NMR(100MHz，CDCl3)Sl65.0，161.65，161.1(d，J = 251.2Hz)，140.5，139.1，131.8(d，J = 8. 4Hz), 129. 6 (d, J = 3. 0Hz), 128. 9, 128. 7, 128. 4, 124. 7 (d, J = 4. 0Hz), 118. 2, 116. 2 (d, J =21. 6Hz), 115. 5 (d, J = 22. 3Hz), 92. 8, 84. 9, 79. 5 (d, J = 4. 2Hz), 62. 1, 61. 5, 14. 0, 13. 6 ； 19F NMR (377MHz, CDC13) δ-116.4 ;HRMS(Q-T0F，ESI) calcd forC23H21FI05+[M+H] +523. 0412, f ound 523. 0416.
[0024] (d, J = 6. 1Hz,訓(xùn)，'Λ l；Ud，J = ?. lhz,
1Η；,?. 14U, 1H；,4. z：lU,J = 7. 1Hz, 2H), 4. 00 - 3. 60 (m, 2H), 1. 34 - 1. 17 (m, 3H), 0. 87 (t, J = 7. 1Hz, 3H) ；13C NMR(100MHz, CDC13) δ 164. 8, 162. 95 (d, J = 271. 4Hz), 161. 6, 140. 8, 140. 3, 138. 9, 138.4(d, J = 6. 6Hz), 130. 6(d, J = 8. 1Hz), 128. 9, 128. 7, 128. 5, 124. 1 (d, J = 3. OHz), 118. 7, 116. 8(d, J = 21. 2Hz), 115. 5 (d, J = 22. 4Hz), 92. 8, 84. 8 (d, J = 1. 7Hz), 62. 2, 61. 5, 14. 0, 13. 5 ;19F NMR(377MHz, CDC13) δ -111. 7 ;HRMS(Q-TOF，ESI)calcd for C23H21FI05+[M+H]+523. 0412, found 523.0450.
[0025]
l . I. I .L·.! LJ^ U , y\.J J.. /. Vi. γ 凰.1 i, .? .1/, I V7 \ ^ ^ / . 1 Hz，3H)，0.87(t，J = 7.1Hz，3H);13CNMR(100MHz，CDCl3)Sl64.6，161.4，141.1，140.7，138· 6, 132. 9, 132. 5, 129. 1, 128. 9, 128. 8, 128. 6, 118. 5, 113. 7, 92. 0, 84. 5, 62. 4, 61. 6, 14. 0, 13 .5 ；HRMS(Q-T0F, ESI)calcd for C23H21ClI05+[M+H]+539. 0117, found 539.0126.
[0026]
(m, 3H), 6. 66(s, 1H), 3. 73(s, 3H), 3