的下文所示。因此，可以預(yù)期的是，N580對BDNF血液水平 的刺激效果不與每劑量多元酸或咖啡因的量相關(guān)聯(lián)。此外，基于N580的組成分析，本發(fā)明 人推測（不希望受任何理論或概念的約束），該可能的刺激作用可能是由于原花青素。
[0022] 在又進(jìn)一步的意想不到的效果中，本申請發(fā)明人發(fā)現(xiàn)BDNF增加的顯著餾分可以 歸因于血液的外來體級分。作為外來體必須穿越血腦屏障（例如，Molecular Therapy vol. 19no. 10，1769_17790ct. 2011 ;Nanomedicine，Vol. 7, No. 8, 2012, pp. 1225-1233 ; Therapeutic Delivery, Vol. 2, No. 9, 2011, pp. 1095-1099 ；Advanced Drug Delivery Revi ews, Vol. 65, No. 3, 2012, pp. 342-347 ；Journal of Controlled Release, Vol. 161, No. 2, 201 2, pp. 635-644)，BDNF向大腦的遞送和/或增加是特別預(yù)期的。
[0023] 預(yù)期組合物
[0024] 在本發(fā)明主題的優(yōu)選方面中，本發(fā)明人設(shè)想的BDNF激活組合物將包括營養(yǎng)學(xué)上 可接受的天然產(chǎn)物，其包括整個咖啡果（包括果肉、果殼、外殼和/或粘液）制劑和/或富含 原花青素（優(yōu)選為具有濃度至少為5 yg/克的總原花青素）的制劑，其量能有效地提高在 口服給藥后的哺乳動物體內(nèi)的血液BDNF (尤其是與血液中的外來體分?jǐn)?shù)相關(guān)聯(lián)的BDNF)。
[0025] 因此，如本文使用的，術(shù)語"BDNF激活組合物"是指一種組合物，能夠增加血液 BDNF(尤其是與血液中的外來體分?jǐn)?shù)相關(guān)聯(lián)的BDNF)至高于上述生理正常值（即，與安慰劑 /沒有施用BDNF激活組合物的禁食相比）的BDNF刺激上述的至少120 %的量的組合物）以 統(tǒng)計學(xué)顯著方式，典型地在基準(zhǔn)以上至少50%的量，更典型地為基線以上至少100%的量， 并且最典型地為基線以上至少120%的量。如本文所用，術(shù)語"BDNF相關(guān)聯(lián)的外來體"、"與 外來體相關(guān)的BDNF"、"與外來體級分相關(guān)聯(lián)的BDNF (或外來體級分）"和"外來體BDNF"在 本文可互換使用并且是指可從外來體中分離和/或定量的BDNF。
[0026] 特別優(yōu)選的組合物將被配制成營養(yǎng)補(bǔ)充劑以液體或固體形式，包含BDNF激活組 合物，并且還可任選包括營養(yǎng)學(xué)上可接受的載體。例如，在營養(yǎng)補(bǔ)充劑為固體形式時，所述 組合物可以配制成小吃、錠劑、片劑、或膠囊劑，或者可以涂覆到谷物產(chǎn)品，或包括在焙烤產(chǎn) 品中。另一方面，這里的營養(yǎng)補(bǔ)充劑是液體形式時，組合物可以配制成碳酸飲料、沖泡飲料 (例如，作為咖啡或茶）、果汁、能量飲料、運動飲料、或調(diào)味的水。BDNF激活組合物也可以被 配置以用于藥物組合物中，典型地與藥學(xué)上可接受的載體一起用于組合物中，其中BDNF激 活組合物存在的量，能夠增加BDNF以治療或預(yù)防的有效量為準(zhǔn)。而營養(yǎng)和藥物組合物供人 使用是特別期望的，但是應(yīng)該理解的是，BDNF激活組合物和制劑也可以用于獸醫(yī)用途（例 如，在動物飼料中使用，為國內(nèi)伴侶動物（'寵物'），或在動物飼料的農(nóng)場動物。在進(jìn)一步考 慮的方面中，BDNF激活組合物也可提供為散裝產(chǎn)品（例如，在數(shù)量等于或大于一百克，等于 或大于一千克，或等于或大于10千克），用于營養(yǎng)或藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)中。
[0027] 根據(jù)特定的制劑，預(yù)期組合物每份供應(yīng)量將包含至少5mg，更典型地為至少50mg， 和最典型地至少l〇〇mg的BDNF激活組合物。因此，從另一個角度看，并根據(jù)特定類型的最 終產(chǎn)品（例如，能源或調(diào)味飲料，或強(qiáng)化固體食物產(chǎn)品，或膠囊/片），BDNF激活組合物可以 存在于制劑中的濃度在0.0 OOlwt%~0.0 lwt%之間，或0.0 lwt%至0. lwt%之間，或介于 0? lwt %至1. Owt %之間，或1. Owt %至10wt %之間，或介于10wt %~99wt %。同樣地，該組 合物包括原花青素富集的天然產(chǎn)物，所述原花青素將以至少5 y g/克，更通常至少20 y g/ 克，和最典型地至少50 y g/克的量存在于每次供應(yīng)中。因此，原花青素可以存在于所述制 劑以0? OOOlwt % -〇? Olwt %之間的濃度，或0? Olwt %至0? lwt %之間，或介于0? lwt %至 1. Owt%之間，或1. Owt%至10wt%之間，或10wt%至99wt%之間。
[0028] 相對于合適的劑量可以預(yù)期的是，包括整個咖啡果粉和/或提取物（或整個咖啡 果某些部分的粉末或提取物，特別是果肉、果殼、外殼和/或粘液）的組合物將是急性增加 地有效的在口服給藥中，如下面更詳細(xì)描述所述，其中，所述急性有效是在約30分鐘到3小 時的時間跨度內(nèi)觀察。對于整個咖啡果粉和/或提取物（或其部分的粉末或提取物）的合 適劑量通常為l〇mg至500mg之間，甚至更高。因此，合適的劑量以達(dá)到可觀察到的效果將 是10-50mg之間，50-150mg之間，150-500mg之間，500-1000mg之間，甚至更高。最通常地， 這樣的劑量在一個單一的事件中給出（例如，通過膠囊、飲料的消耗等），但應(yīng)該注意的是 所述劑量也可被兩個或兩個以上給藥給予。類似地，預(yù)期的組合物包含原花青素，急性效果 也也在約30分鐘到3小時的時間跨度內(nèi)觀察。對于原花青素的合適劑量通常為0. 10 y g 至500 y g之間，甚至更高。因此，合適的劑量以達(dá)到可觀察到的效果將是0. 01-1. 0 y g之 間，1-100 y g之間，100-1000 y g之間，l_50mg之間，甚至更高。
[0029] 從另一個角度看，合適的產(chǎn)品將被配制以產(chǎn)生BDNF激活組合物，將增加血液BDNF 至以統(tǒng)計學(xué)顯著方式高于正常情況，在基準(zhǔn)以上至少50%的量，更典型量為基線以上至少 1〇〇 %的量，最通常為基準(zhǔn)以上至少150 %的的量和/或所考慮的組合物增加的BDNF，使得 增加的BDNF為至少30%，更典型地至少50%，最典型的至少70%，可歸因于哺乳動物血液 中的外來體級分。
[0030] 對于特別優(yōu)選的BDNF激活組合物，應(yīng)當(dāng)注意，整個咖啡果或部分的所有制劑都被 認(rèn)為適用于本發(fā)明，其中，咖啡果的一部分是果肉、果殼、外殼和/或粘液。如將在下面更 詳細(xì)示出的，應(yīng)該注意的是咖啡豆的烤或未經(jīng)焙燒的形式（和其提取物）不會出現(xiàn)有統(tǒng)計 學(xué)顯著的BDNF激活作用。因此，制劑和咖啡果的部分的提取物是特別預(yù)期的。盡管不限 制本發(fā)明的主題，它是進(jìn)一步優(yōu)選的是，咖啡果（或其一部分）具有低的真菌毒素含量，其 小于20ppb的總黃曲霉毒素，小于lOppb的總赭曲霉毒素，且小于5PPM的總伏馬菌素。示 例性的組合物和提取物和這種組合物和提取物的方法公開于共同擁有的US 7815959, US 8597710, US 8603564, US 7754263, US 8603563 和 US 7807205 中，所有這些都通過引用并 入本文。
[0031] 因此，應(yīng)該理解的是，BDNF激活組合物可以是干燥的整個咖啡果實（或其部分如 上述定義）的粉末，一個干燥的整個咖啡果實（或其部分如上述定義）的提取物，其中該提 取物可以是水性提取物，醇提取物（或其組合），或超臨界二氧化碳提取物，其中所述提取 物可任選地進(jìn)一步處理（例如，通過至少部分地去除溶劑，或一個色譜步驟）。類似地，應(yīng)當(dāng) 理解的是，BDNF激活組合物可以是富含原花青素的組合物和由植物材料制備，或者可來自 合成或其它分離的原花青素配合的組合物。因此，組合物富含原花青素，尤其包括葡萄籽提 取物，各種漿果，水果，或堅果提取物（例如，來自藍(lán)莓，紅莓，嗆漿果，蘋果，李子，高粱，榛 子，山核桃，可可等），以及肉桂。
[0032] 預(yù)期用涂
[0033] 由于BDNF的顯著的和顯著增加，特別是外來體相關(guān)的BDNF，發(fā)明人考慮的是，本 文提出的組合物和方法將是有效地調(diào)節(jié)哺乳動物體內(nèi)外來體BDNF水平，尤其是在人類中。 因此，在本發(fā)明主題的特別優(yōu)選方面中，BDNF調(diào)制被設(shè)想用于正常化或急性增加哺乳動物 體內(nèi)病理性的低BDNF，或在哺乳動物中升高BDNF的程度足以減輕的相關(guān)病癥，其至少一種 癥狀臨床上為低BDNF水平。此外，應(yīng)當(dāng)注意，考慮的方法和組合物也被認(rèn)為用于提高涉及 BDNF作為成分的條件和機(jī)制。
[0034] 因此，發(fā)明人考慮利用整個咖啡果或其部分的制劑（例如，提取物或粉末）來增加 血液中的BDNF，特別是增加血液中的外來體BDNF。從不同的角度來看，本發(fā)明人考慮使用 整個咖啡果實或其部分的制劑（例如，提取物或粉末）來增加哺乳動物的外來體BDNF。因 此，使用整個咖啡果或其部分的制劑（例如，提取物或粉末）用于跨越血腦屏障增加BDNF 的遞送，考慮是經(jīng)由外來體BDNF。
[0035] 例如，已經(jīng)報道了BDNF的低水平往往與肥胖，糖尿病，抑郁癥，心血管疾病，認(rèn)知 障礙，阿耳茨海默氏病，纖維肌痛，帕金森氏病，或癡呆病癥相關(guān)。同樣地，可以認(rèn)為動物體 內(nèi)BDNF