煙堿組合物的制作方法
【專利說(shuō)明】煙堿組合物
[0001] 本發(fā)明涉及一種含有煙堿的吸入式組合物、其制造方法，及含有該吸入式組合物 的仿真香煙。
[0002] 吸煙是與煙堿造成的愉悅感相關(guān)的成癮行為，并且為吸煙者的習(xí)慣和儀式所強(qiáng) 化。這些屬性結(jié)合使得放棄吸煙非常困難，盡管煙草的一氧化碳、焦油和其他燃燒產(chǎn)物對(duì)于 健康具有極多不良影響。不是煙堿自身，而是煙草煙霧的副產(chǎn)物對(duì)健康有害。
[0003] 當(dāng)前市面上存在大量戒煙輔助用具，如煙堿皮膚貼片、含煙堿口香糖、煙堿盒和煙 堿吸入器（inhaler)。這些輔助用具試圖實(shí)現(xiàn)煙草煙霧所提供的血液煙堿含量升高，而不存 在相關(guān)的危險(xiǎn)的副產(chǎn)物，但在應(yīng)對(duì)吸煙習(xí)慣性方面卻幾乎沒(méi)有效果。此外，對(duì)以上戒煙輔助 用品的遞送特征的詳細(xì)分析已經(jīng)揭示了在遞送速度、濃度、持久性和生物利用度方面的作 用有著廣泛的變化（Hukkanen et al.，Pharmacol. Rev. 2005, 57, 79)。因此，由于這些輔助 用具不提供與傳統(tǒng)香煙相似的藥代動(dòng)力學(xué)特征，因此其在有效的煙堿替代療法（NRT)中的 用途或者作為休閑性吸傳統(tǒng)香煙的替代物的用途僅非常有限。
[0004] W02011/095781描述了一種仿真吸煙裝置，其包括容納有煙堿組合物的罐和狀似 香煙的可再填充性吸入器。GB1528391描述了一種組合物，其包含煙堿或煙堿鹽、用于將其 溶解的溶劑、調(diào)味劑和推進(jìn)劑。
[0005] W02006/004646描述了一種可吸入性煙堿組合物，其含有帶有有機(jī)酸的游離堿煙 堿、HFA和可選的共溶劑。但是，這些組合物均不能為使用者提供與傳統(tǒng)香煙相似的藥代 動(dòng)力學(xué)特征。US2009/005423描述了一種煙堿組合物的應(yīng)用，其旨在模仿吸煙所產(chǎn)生的血 漿-煙堿濃度，即，在將該組合物應(yīng)用于口腔粘膜之后的快速而強(qiáng)烈的濃度峰值。但是，與 吸傳統(tǒng)香煙時(shí)通常所觀察到的結(jié)果相比，由該組合物提供的這一峰值在較短的時(shí)間范圍出 現(xiàn)，并且也衰減得更快。
[0006] 本發(fā)明尋求解決與現(xiàn)有技術(shù)相關(guān)的問(wèn)題中的至少一些問(wèn)題，或者至少提供一種其 商業(yè)上可接受的替代方案。
[0007] 在第一方面中，本發(fā)明提供一種吸入式組合物，其包含：
[0008] 煙堿或其藥用可接受衍生物或鹽；
[0009] 推進(jìn)劑；
[0010] 一元醇；和
[0011] 二醇和/或二醇醚，
[0012] 其特征在于，一元醇：二醇和/或二醇醚的重量比為6:1~1:1。
[0013] 本文所限定的各方面或?qū)嵤┓绞娇梢耘c任何其他方面或?qū)嵤┓绞较嘟Y(jié)合，除非明 確指出了相反的情況。特別是，被指明為優(yōu)選或有利的任何特征可以與一個(gè)或多個(gè)任何其 他被指明為優(yōu)選或有利的特征相結(jié)合。
[0014] 本文所使用的術(shù)語(yǔ)"直徑"包括液滴的最大尺寸。本文中所述的液滴直徑可以利 用 Malvern Spraytec 裝置測(cè)量。
[0015] 本文中使用的術(shù)語(yǔ)"DvlO"是指下述液滴直徑，組合物中不超過(guò)10體積％的液滴 具有比其小的直徑。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"Dv50"是指下述液滴直徑，組合物中不超過(guò)50體 積％的液滴具有比其小的直徑。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"Dv90"是指下述液滴直徑，組合物中不 超過(guò)90體積％的液滴具有比其小的直徑。DvlO、Dv50和Dv90值可以使用Malvern Spraytec 裝置確定。
[0016] 本文中使用的術(shù)語(yǔ)"煙堿游離堿"是指在高pH水平，即在高于7的pH水平占主導(dǎo) 地位的煙堿的形態(tài)。
[0017] 本文中使用的術(shù)語(yǔ)"C_"是指在受試對(duì)象血液中化合物（此情況下為煙堿）的最 大測(cè)量濃度受試對(duì)象。
[0018] 本文中使用的術(shù)語(yǔ)"tmax"是指從施用化合物起至達(dá)到Cmax所耗用的時(shí)間。
[0019] 當(dāng)介紹本公開內(nèi)容的要素或其優(yōu)選實(shí)施方式時(shí)，冠詞一個(gè)（種）（"a"、"an"）、該 ("the"）和所述"said"）意在表示存在一個(gè)（種）或多個(gè)（種）要素。術(shù)語(yǔ)"包含"、"包 括"和"具有"意在是包容性的，并且表示除所列要素外還可以存在另外的要素。
[0020] 本發(fā)明的組合物可以通過(guò)經(jīng)口吸入遞送至使用者。因此，在煙堿替代療法（NRT) 中的使用或作為休閑性吸傳統(tǒng)香煙的替代物的使用是有效的，因?yàn)槠淠７铝宋鼰煹囊恍┝?xí) 慣性方面。
[0021] 在傳統(tǒng)香煙和電子"e"_香煙中，煙堿必須被加熱，以通過(guò)吸入而遞送至使用者 (在傳統(tǒng)香煙的情況下引起燃燒，或者在e-香煙的情況下引起汽化）。這種加熱導(dǎo)致如醛、 酮、亞硝胺和重金屬等有害副產(chǎn)物生成，通過(guò)吸入，它們隨后也被遞送至使用者。相反，本發(fā) 明的組合物可以在不加熱的情況下通過(guò)吸入遞送，這意味著遞送至使用者的有害物質(zhì)的水 平顯著降低。此外，不存在加熱步驟是有利的，因?yàn)楸苊饬藢?duì)于如電池等電源（在e-香煙 的情況下）或者如火柴等點(diǎn)火工具（在傳統(tǒng)香煙的情況下）的需求。
[0022] 二醇和/或二醇醚輔助組合物中煙堿或其藥用可接受衍生物或鹽的溶解。這避免 了組合物中煙堿（或如糖精等其他添加劑，如果存在）的沉淀物的存在，這些沉淀物的存在 會(huì)在遞送至使用者時(shí)引起刺激。另外，二醇或二醇醚的存在降低了煙堿隨時(shí)間推移而發(fā)生 的降解，從而提高了組合物的長(zhǎng)期穩(wěn)定性或"保存期限"。例如，在40°C、75%相對(duì)濕度下儲(chǔ) 存6個(gè)月后，本發(fā)明第一方面的組合物的色譜分析顯示了以下相對(duì)于煙堿分?jǐn)?shù)的雜質(zhì)百分 比分?jǐn)?shù)：安納巴松在不大于0. 3%的區(qū)域；安那他品（anatabine)在不大于0. 3%的區(qū)域； 0-煙堿烯在不大于〇.3%的區(qū)域；可鐵寧在不大于〇.3%的區(qū)域；米喔斯明〇1^〇81^1^)在 不大于0. 3%的區(qū)域；煙堿-N-氧化物在不大于0. 3%的區(qū)域；去甲煙堿在不大于0. 3%的 區(qū)域。這些雜質(zhì)范圍處于煙堿原料的歐洲藥典規(guī)范之內(nèi)，表明了在整個(gè)組合物壽命內(nèi)組合 物的有利的降解特性。盡管如此，仍不應(yīng)將歐洲藥典視為可在任何方面限制本發(fā)明所要求 保護(hù)的容許的雜質(zhì)范圍。
[0023] 一元醇具有比二醇或二醇醚低的粘度。因此，與不存在一元醇的組合物相比，該組 合物能夠形成較小直徑的液滴。本發(fā)明人已經(jīng)驚訝地發(fā)現(xiàn)，組合物中以上指定的一元醇與 二醇或二醇醚的比例使得組合物具有長(zhǎng)期穩(wěn)定性（例如，在2°C~40°C的溫度保持至少一 周后組合物仍保持為單相）和小液滴尺寸的理想組合。
[0024] 有利的是，當(dāng)具有這種一元醇：二醇或二醇醚的比例的煙堿組合物通過(guò)常規(guī)的加 壓計(jì)量吸入器（pMDI)遞送至使用者時(shí)，組合物以液滴的形式遞送，其中一些（例如，至少10 體積％ )具有小于10 μπκ典型的是小于5 μπι的直徑。典型的是，液滴大部分（例如，至少 50體積％ )具有小于5 μ m的直徑，典型的是基本所有（例如，至少90體積％，或者甚至至 少95體積％ )液滴具有小于5 ym的直徑。有利的是，當(dāng)施用于使用者時(shí)，尺寸小于10 ym 的液滴傾向于沉積在肺而不是例如口咽部中。因此，至少一些（例如，至少10重量％ )、典 型的是基本所有（例如，至少90重量％ )煙堿通過(guò)肺途徑進(jìn)入血液。這意味著，與現(xiàn)有技 術(shù)的煙堿組合物相比，當(dāng)經(jīng)口吸入時(shí)，該組合物更能模仿傳統(tǒng)香煙的藥代動(dòng)力學(xué)特征。由于 該組合物可以通過(guò)經(jīng)口吸入而施用并能模仿傳統(tǒng)香煙的藥代動(dòng)力學(xué)特征，因此在NRT中使 用或者作為休閑性吸傳統(tǒng)香煙的替代物使用特別有效。
[0025] 典型的是至少一些（例如，至少10體積％ )液滴具有0.5 μπι~3 μπι的尺寸。這些 液滴可以沉積在肺部深處，因此尤其能夠通過(guò)肺部途徑進(jìn)入血液。典型的是至少一些（例 如，至少10體積％ )液滴具有0. 4 μ m~0. 5 μ m的直徑。這些液滴尤其能夠模仿傳統(tǒng)香煙 的藥代動(dòng)力學(xué)特征，因?yàn)閭鹘y(tǒng)香煙煙霧具有〇. 4 μπι~0. 5 μπι的平均粒徑。
[0026] 與現(xiàn)有技術(shù)的組合物相反，本發(fā)明的組合物能夠形成小直徑液滴而不使用有機(jī) 酸。因此，該組合物的使用者所體驗(yàn)到的刺激水平降低。
[0027] 當(dāng)通過(guò)下述仿真香煙之一將本發(fā)明的組合物遞送至使用者時(shí)，液滴會(huì)表現(xiàn)出以下 液滴尺寸特征：
[0028] Dv 90小于20 μ m，典型的是小于5 μ m，更典型的是小于3 μ m，進(jìn)而更典型的是小 于2. 9 μπι，和/或
[0029] Dv 50小于6 μ m，典型的是小于0.8 μ m，更典型的是小于0.7 μ m，進(jìn)而更典型的是 小于0. 6 μ m，和/或
[0030] Dv 10小于2 μ m，典型的是小于0.3 μ m，更典型的是小于0.25 μ m，進(jìn)而更典型的 是小于0. 2 μ m。
[0031] 該特定液滴尺寸特征與煙草煙霧的粒徑特征相似。因此，遞送的組合物的藥代動(dòng) 力學(xué)特征接近地模仿了傳統(tǒng)香煙的藥代動(dòng)力學(xué)特征。特別是，組合物向使用者的遞送產(chǎn)生 了具有較短t max(g卩，從第一下吸入至最高煙堿-血漿水平的時(shí)間）的高煙堿濃度的擴(kuò)展的 峰。結(jié)果，該組合物對(duì)于在煙堿替代療法（NRT)中的使用或者作為休閑性吸傳統(tǒng)香煙的替 代品的使用是高度有效的。
[0032] 總之，本發(fā)明第一方面的組合物尤其穩(wěn)定，對(duì)于使用者幾乎