本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種眼內(nèi)植入型載酮洛酸氨丁三醇緩釋制劑及其制備方法，該緩釋制劑是將非甾體抗炎藥酮洛酸氨丁三醇與可降解的高分子材料形成一種復(fù)合物緩釋制劑，該緩釋制劑通過(guò)噴霧干燥工藝制備得到。

背景技術(shù)：

非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDS)的臨床應(yīng)用已有近百年的歷史，自糖皮質(zhì)激素廣泛用于臨床后，這類(lèi)藥物的應(yīng)用曾一度減少。但是，由于糖皮質(zhì)激素會(huì)引起依賴(lài)性，短期不能立即停藥，長(zhǎng)期用藥又可導(dǎo)致許多嚴(yán)重不良反應(yīng)，因而對(duì)NSAIDS的研究又被重新重視。

近幾十年來(lái)，臨床上主要應(yīng)用抗組胺藥、抗充血?jiǎng)?、肥大?xì)胞穩(wěn)定劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇等藥物治療眼部過(guò)敏等疾病，由于上述藥物存在各種嚴(yán)重不良反應(yīng)。而非甾體抗炎藥具有抗過(guò)敏和止痛的作用，且無(wú)皮質(zhì)類(lèi)固醇的不良反應(yīng)，因此，其在眼科的應(yīng)用日益受到重視。

酮洛酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine，簡(jiǎn)稱(chēng)Ket)是近期廣泛應(yīng)用于眼科疾病的非甾體抗炎藥，現(xiàn)已成為眼局部抗過(guò)敏性炎性反應(yīng)、手術(shù)前后鎮(zhèn)痛抗炎的一線(xiàn)用藥。也有研究表明，其對(duì)黃斑囊樣水腫、新生血管性眼病、糖尿病視網(wǎng)膜病變等眼底病亦有效果。臨床上目前主要以全身注射給藥和眼科局部用藥(滴眼液)為主，對(duì)于眼表及眼前段疾病治療效果良好，但對(duì)于視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜疾病，由于藥物到達(dá)病變部位的量有限，治療效果相對(duì)不足。

將藥物直接送入眼內(nèi)的方法就是眼內(nèi)注射。通過(guò)眼內(nèi)注射給藥，藥物能相對(duì)集中在治療部位，降低了藥物對(duì)全身的毒副作用。然而，藥物在眼內(nèi)半衰期相對(duì)較短，而葡萄膜炎的病程較長(zhǎng)，要維持眼內(nèi)的治療濃度必須頻繁注射藥物。頻繁注射不僅讓患者難以接受，并且容易引起玻璃體出血、視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎等多種并發(fā)癥。此外，直接注射給藥會(huì)使得藥物在眼內(nèi)的濃度出現(xiàn)大的波動(dòng)，甚至超出治療窗，從而造成對(duì)眼組織的毒副作用。

為了避免這種直接藥物注射存在的許多潛在問(wèn)題，急需尋找一種對(duì)眼組織無(wú)刺激性、組織相容性好、可控制藥物釋放時(shí)間并形成有效眼內(nèi)藥物濃度的藥物載體，制成緩釋給藥系統(tǒng)從而發(fā)揮藥物長(zhǎng)效作用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于避免現(xiàn)有技術(shù)中的上述不足之處而提供。

本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

提供了一種眼內(nèi)植入型載酮洛酸氨丁三醇緩釋制劑的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

(1)制備載酮洛酸氨丁三醇微球：采用噴霧干燥工藝，制備酮洛酸氨丁三醇與聚己內(nèi)酯的混合乳化液，把酮洛酸氨丁三醇與聚己內(nèi)酯混合乳化液置于高溫的干燥器內(nèi)，通過(guò)噴霧頭霧化成微小的液滴，該液滴即為載酮洛酸氨丁三醇微球；

(2)鑄膜：將步驟(1)中制備得到的所述載酮洛酸氨丁三醇微球分散于介質(zhì)中，再向介質(zhì)中添加聚己內(nèi)酯形成介質(zhì)-聚己內(nèi)酯混合液，最后將所述介質(zhì)-聚己內(nèi)酯混合液逐滴固化成膜，制得載酮洛酸氨丁三醇緩釋制劑。

優(yōu)選地，所述載酮洛酸氨丁三醇微球?yàn)榧{米級(jí)別；所述步驟(2)中使用生物槍將混合液逐滴固化成膜；所述介質(zhì)為明膠。

優(yōu)選地，步驟(1)中制得的所述酮洛酸氨丁三醇微球呈球形形狀。

優(yōu)選地，對(duì)所述酮洛酸氨丁三醇緩釋制進(jìn)行載藥微球細(xì)胞毒性測(cè)試，所述載藥微球細(xì)胞毒性測(cè)試中采用下式計(jì)算細(xì)胞的相對(duì)增值率：

RGR＝(A_test-A₀)/(A_control-A₀)(1)

式中：A_control為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組的吸光值，A₀為空白對(duì)照組的吸光值，A_test為材料組的吸光值。

優(yōu)選地，對(duì)所述酮洛酸氨丁三醇緩釋制進(jìn)行藥物體外釋放研究，載藥量高的基質(zhì)(20wt％酮洛酸氨丁三醇)的藥物釋放速度較載藥量低(5wt％酮洛酸氨丁三醇的基質(zhì)藥物釋放速度快。

本發(fā)明所提供的實(shí)施例的有益效果：

(1)本發(fā)明的實(shí)施例所提供的一種眼內(nèi)植入型載酮洛酸氨丁三醇緩釋制劑的制備方法，采用基質(zhì)型藥物釋放系統(tǒng)，其中，緩釋給藥系統(tǒng)從材料不同可分為非生物降解型和生物降解型，非生物降解型藥物釋放完畢后剩余的載體需手術(shù)取出，十分不便，選擇生物降解材料制成可注射用藥的緩釋給藥系統(tǒng)，是玻璃體內(nèi)用藥的理想手段。聚己內(nèi)酯是一種新型生物降解型高分子材料，是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外最常用的控釋給藥系統(tǒng)的載體材料。作為載體材料具有良好的生物相容性，無(wú)毒，無(wú)刺激性，無(wú)免疫原性，代謝產(chǎn)物不蓄積，最終形成二氧化碳和水，安全性好，為良好的長(zhǎng)效載體材料。依照本發(fā)明制成的載酮洛酸氨丁三醇緩釋制劑對(duì)眼組織無(wú)刺激性、組織相容性好、可控制藥物釋放時(shí)間并形成有效眼內(nèi)藥物濃度的藥物載體，制成緩釋給藥系統(tǒng)從而發(fā)揮藥物長(zhǎng)效作用。

(2)本發(fā)明采用基質(zhì)型載藥體系，將非甾體抗炎藥酮洛酸氨丁三醇與可降解的高分子材料制備成一種可眼內(nèi)植入的緩釋制劑。該緩釋制劑具有載藥量大、藥物緩釋時(shí)間長(zhǎng)，可在眼內(nèi)平衡釋放酮洛酸氨丁三醇長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月以上。同時(shí)，這種緩釋系統(tǒng)的使用不僅沒(méi)有頻繁注射引起的玻璃體出血、視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎等多種并發(fā)癥，也避免了直接注射給藥導(dǎo)致的藥物在眼內(nèi)的濃度超出治療窗，從而造成對(duì)眼組織的毒副作用。這種新型緩釋制劑在眼科給藥途徑上具有廣闊的應(yīng)用前景以及經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。

附圖說(shuō)明

利用附圖對(duì)發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但附圖中的實(shí)施例不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的任何限制，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員，在不付出創(chuàng)造性勞動(dòng)的前提下，還可以根據(jù)以下附圖獲得其它的附圖。

圖1是本發(fā)明的噴霧干燥工藝的線(xiàn)路原理圖。

圖2是本發(fā)明的薄膜材料的制備圖。

圖3是本發(fā)明的control組、載酮洛酸氨丁三醇微球、空白組培養(yǎng)24h、48h及72h的細(xì)胞形態(tài)對(duì)比顯微鏡照片。

圖4是本發(fā)明的不同載藥量聚己內(nèi)酯微球的體外釋放曲線(xiàn)。

其中：a-control組，b-載酮洛酸氨丁三醇微球，c-空白組。

具體實(shí)施方式

結(jié)合以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述。

本發(fā)明的實(shí)施例所提供的一種眼內(nèi)植入型載酮洛酸氨丁三醇緩釋制劑的制備方法，如圖1和圖2所示，包括以下步驟：(1)制備載酮洛酸氨丁三醇微球：采用如圖1所示的噴霧干燥工藝，將酮洛酸氨丁三醇與聚己內(nèi)酯的混合乳化液混合均勻，保證酮洛酸氨丁三醇均勻分散在聚己內(nèi)酯的溶液中；然后把酮洛酸氨丁三醇與聚己內(nèi)酯混合液置于高溫的干燥器內(nèi)，通過(guò)噴霧器的噴霧頭霧化成微小的液滴，這些小液滴與熱空氣接觸時(shí)，溶解壁材的水分受熱迅速蒸發(fā)，使得壁材凝固，從而將芯材包裹起來(lái)，從而制成載酮洛酸氨丁三醇微球；(2)鑄膜：如圖2所示，圖中A載酮洛酸氨丁三醇微球在介質(zhì)中分散，B為加入聚己內(nèi)酯，C為成膜圖示，D為固化圖示，為將步驟(1)中制備得到的所述載酮洛酸氨丁三醇微球分散于介質(zhì)中，再向介質(zhì)中添加聚己內(nèi)酯形成介質(zhì)-聚己內(nèi)酯混合液，最后將所述介質(zhì)-聚己內(nèi)酯混合液逐滴固化成膜，制得載酮洛酸氨丁三醇緩釋制劑；在本實(shí)施例中，步驟(2)中使用生物槍將混合液逐滴固化成膜；所述介質(zhì)為明膠。作為優(yōu)選，所述載酮洛酸氨丁三醇微球?yàn)榧{米級(jí)別，步驟(1)中制得的酮洛酸氨丁三醇微球呈球形形狀。

對(duì)所述酮洛酸氨丁三醇緩釋制進(jìn)行載藥微球細(xì)胞毒性測(cè)試，所述載藥微球細(xì)胞毒性測(cè)試中采用下式計(jì)算細(xì)胞的相對(duì)增值率：

RGR＝(A_test-A₀)/(A_control-A₀)(1)

式中：A_control為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組的吸光值，A₀為空白對(duì)照組的吸光值，A_test為材料組的吸光值；細(xì)胞相對(duì)增值率與細(xì)胞毒性的分級(jí)關(guān)系如表1和圖3所示：

表1細(xì)胞相對(duì)增值率與細(xì)胞毒性的分級(jí)關(guān)系

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，載藥微球的浸提液培養(yǎng)的細(xì)胞相對(duì)存活率在24h的培養(yǎng)過(guò)程中都達(dá)到90％以上。將細(xì)胞培養(yǎng)到48h及72h時(shí)，載藥微球的浸提液培養(yǎng)的細(xì)胞仍呈現(xiàn)良好的生長(zhǎng)狀態(tài)，呈指數(shù)增加。

如圖3所示，載藥微球的浸提液組和Control對(duì)照組的L929細(xì)胞形態(tài)對(duì)比可以看出，載藥微球的浸提液中細(xì)胞的大小、形狀及密度與control對(duì)照組極為類(lèi)似，細(xì)胞呈細(xì)長(zhǎng)的纖維狀，展現(xiàn)出良好的生長(zhǎng)狀態(tài)。

此外，還對(duì)酮洛酸氨丁三醇緩釋制進(jìn)行了藥物體外釋放研究，實(shí)驗(yàn)表明，載藥量是藥物控制釋放的影響因素之一，我們研究不了不同載藥量下載酮洛酸氨丁三醇聚己內(nèi)酯微球的藥物釋放曲線(xiàn)，如圖4所示，對(duì)于載藥量高的基質(zhì)(20wt％酮洛酸氨丁三醇)的藥物釋放速度較載藥量低(5wt％酮洛酸氨丁三醇)的基質(zhì)藥物釋放速度快。造成這種現(xiàn)象的原因是由于酮洛酸氨丁三醇藥物的加入使得聚己內(nèi)酯的結(jié)晶性能受到破壞，當(dāng)藥物添加量增大時(shí)，聚己內(nèi)酯的結(jié)晶性能將進(jìn)一步受到破壞。一般來(lái)說(shuō)，藥物的儲(chǔ)存和擴(kuò)散釋放主要決定于基質(zhì)分子排列不太致密的無(wú)定形區(qū)，因此結(jié)晶不完善的的聚合物應(yīng)具有較快的藥物釋放速度；另一方面，根據(jù)自由體積理論，酮洛酸氨丁三醇是小分子，它的加入可能起到增塑作用，聚合物分子鏈段易于運(yùn)動(dòng)，使得藥物易從基質(zhì)中擴(kuò)散出來(lái)。因此酮洛酸氨丁三醇含量增大，藥物釋放速度加快。

本發(fā)明的實(shí)施例所提供的一種眼內(nèi)植入型載酮洛酸氨丁三醇緩釋制劑的制備方法，采用基質(zhì)型藥物釋放系統(tǒng)；其中，緩釋給藥系統(tǒng)從材料不同可分為非生物降解型和生物降解型，非生物降解型藥物釋放完畢后剩余的載體需手術(shù)取出，十分不便，選擇生物降解材料制成可注射用藥的緩釋給藥系統(tǒng)，是玻璃體內(nèi)用藥的理想手段。聚己內(nèi)酯是一種新型生物降解型高分子材料，是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外最常用的控釋給藥系統(tǒng)的載體材料。作為載體材料具有良好的生物相容性，無(wú)毒，無(wú)刺激性，無(wú)免疫原性，代謝產(chǎn)物不蓄積，最終形成二氧化碳和水，安全性好，為良好的長(zhǎng)效載體材料。依照本發(fā)明制成的載酮洛酸氨丁三醇緩釋制劑對(duì)眼組織無(wú)刺激性、組織相容性好、可控制藥物釋放時(shí)間并形成有效眼內(nèi)藥物濃度的藥物載體，制成緩釋給藥系統(tǒng)從而發(fā)揮藥物長(zhǎng)效作用。

本發(fā)明采用基質(zhì)型載藥體系，將非甾體抗炎藥酮洛酸氨丁三醇與可降解的高分子材料制備成一種可眼內(nèi)植入的緩釋制劑。該緩釋制劑具有載藥量大、藥物緩釋時(shí)間長(zhǎng)，可在眼內(nèi)平衡釋放酮洛酸氨丁三醇長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月以上。同時(shí)，這種緩釋系統(tǒng)的使用不僅沒(méi)有頻繁注射引起的玻璃體出血、視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎等多種并發(fā)癥，也避免了直接注射給藥導(dǎo)致的藥物在眼內(nèi)的濃度超出治療窗，從而造成對(duì)眼組織的毒副作用。這種新型緩釋制劑在眼科給藥途徑上具有廣闊的應(yīng)用前景以及經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。

最后應(yīng)當(dāng)說(shuō)明的是，以上實(shí)施例僅用以說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，盡管參照較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了詳細(xì)地說(shuō)明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)質(zhì)和范圍。