本發(fā)明涉及一種藥物制劑及其制備方法，具體地說是一種治療缺鐵性貧血的蔗糖鐵注射液及其制備方法。

背景技術(shù)：

鐵是人體必須的微量元素，由于攝入不足，利用受限或其他原因引起的鐵缺乏相當(dāng)普遍，缺鐵性貧血是當(dāng)今世界上分布最廣的營(yíng)養(yǎng)缺乏病。因此，除積極進(jìn)行膳食調(diào)整，增加富鐵食物的攝入外，各種補(bǔ)鐵劑和鐵強(qiáng)化食品的研究也十分必要。目前常用的鐵劑如：硫酸亞鐵，存在著鐵離子的腥澀味，致口感不佳，又有胃腸道刺激性，易致惡心、嘔吐的缺點(diǎn)，難于堅(jiān)持使用；而且亞鐵容易氧化成高鐵，致使生物利用度下降；而利用動(dòng)物蛋白提取的血紅素作為補(bǔ)鐵劑，吸收效果好，但是原料來源少，成本高。使用蔗糖制得的注射液沒有上述口服鐵的缺點(diǎn)，而且快速高效、定位準(zhǔn)確、危險(xiǎn)性低

蔗糖鐵是由氫氧化鐵膠體和蔗糖絡(luò)合制備的，是一種水溶性的氫氧化鐵蔗糖復(fù)合物，其包含的鐵處于非離子狀態(tài)。在分子中氫氧化鐵膠體組成多核鐵母核，而蔗糖通過其活潑羥基取代鐵母核表面的水分子與之結(jié)合，二者的結(jié)合力為非共價(jià)鍵分子間力。在蔗糖鐵中，蔗糖作為氫氧化鐵膠體的增溶劑存在，蔗糖與氫氧化鐵膠體存在一個(gè)動(dòng)態(tài)的平衡。這種多核的氫氧化鐵核心被大量非共價(jià)鍵的蔗糖分子淺淺的包繞，從而形成一個(gè)大約43Kda地大分子復(fù)合物，該多核心的鐵復(fù)合物結(jié)構(gòu)上類似于天然存在的鐵蛋白。該物質(zhì)穩(wěn)定性良好，可保證在生理狀態(tài)下沒有離子鐵釋放，這種穩(wěn)定性能夠很好的適應(yīng)生理性鐵的吸收利用，因此，局部組織反應(yīng)和其他不良反應(yīng)幾乎沒有發(fā)生。對(duì)蔗糖鐵穩(wěn)定性的控制主要是通過控制其濁點(diǎn)來實(shí)現(xiàn)的。

具有合適的分子量范圍和具有合適的穩(wěn)定性是蔗糖鐵在生理狀態(tài)下有序釋放生理性鐵和避免不良反應(yīng)的很重要的前提條件。同時(shí)保證獲得的注射液在不溶性微粒、熱源、微生物限度等指標(biāo)上符合藥典對(duì)注射液的通用規(guī)定也是保證注射液安全性的條件。但是如上所述，蔗糖鐵分子中蔗糖和鐵核的結(jié)合是鍵能相對(duì)較小的非共價(jià)鍵，所以如何保證在蔗糖鐵注射液的制劑工藝中，原料藥有效組分蔗糖鐵分子的分子量和穩(wěn)定性不發(fā)生變化是十分重要的。

雖然蔗糖鐵作為靜脈鐵劑已經(jīng)有較長(zhǎng)的使用時(shí)間，但是對(duì)蔗糖鐵原料藥及其制備工藝國(guó)內(nèi)外報(bào)道的很少；而對(duì)蔗糖鐵注射液及其制備工藝目前國(guó)內(nèi)外還沒有報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種靜脈補(bǔ)鐵治療缺鐵性貧血的蔗糖鐵注射液。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種靜脈補(bǔ)鐵蔗糖鐵注射液的制備方法。

本發(fā)明的目的可以通過以下措施來達(dá)到：

一種治療缺鐵性貧血的蔗糖鐵注射液，其特征在于每毫升注射液含18～22mg基本鐵；注射液pH在10.0-11.5之間；每支注射液中小于10um的不溶性顆粒個(gè)數(shù)不大于6000個(gè)，小于25um且大于10um的顆粒個(gè)數(shù)每支注射液中不大于600個(gè)。

蔗糖鐵重均分子量(Mw)在30,000Da-100,000Da之間，數(shù)均分子量(Mn)大于20,000Da，并且分子量分布(D＝Mw/Mn)小于1.7。

濁點(diǎn)在3.4-6.3之間。

注射液裝量規(guī)格為1mL/安瓿、2mL/安瓿、2.5mL/安瓿、3.75mL/安瓿、5mL/安瓿、10mL/安瓿，含鐵量分別為20mg/安瓿、40mg/安瓿、50mg/安瓿、75mg/安瓿、100mg/安瓿、200mg/安瓿。

一種治療缺鐵性貧血的蔗糖鐵注射液制備方法，該注射液是采用如下方法制備：含有鐵元素的原料藥蔗糖鐵用新鮮注射用水溶解或稀釋，配制成每毫升含鐵元素20-25mg的溶液；在40-80℃溫度下，加入0.05-2‰的活性炭，攪拌15-60min后，除炭；濾過液調(diào)節(jié)鐵含量為每毫升18-22mg，調(diào)節(jié)pH為10.0-11.5，0.22um微濾膜過濾，除菌，除不溶性顆粒；灌裝，滅菌，即得蔗糖鐵注射液。

該注射液也可采用如下方法制備：含有鐵元素.的原料藥蔗糖鐵用新鮮注射用水溶解或稀釋，配制成每毫升含鐵元素20-25mg的溶液；調(diào)節(jié)pH為10.0-11.5，在40-80℃溫度下，加入0.05-2‰的活性炭，攪拌15-60min后，除炭；濾過液調(diào)節(jié)鐵含量為每毫升18-22mg，0.22um微濾膜過濾，除菌，除不溶性顆粒；灌裝，滅菌，即得蔗糖鐵注射液。

蔗糖鐵原料藥是蔗糖鐵干燥品或蔗糖鐵的濃溶液。

除炭采用1um孔徑的鈦棒或板筐式壓濾機(jī)，以離心泵提供濾過動(dòng)力。

濾過液鐵含量的調(diào)節(jié)通過添加新鮮注射用水達(dá)到的。

用以調(diào)節(jié)pH的物質(zhì)為分析純的氫氧化鈉固體或氫氧化鈉的飽和水溶液或5％-40％濃度的氫氧化鈉水溶液。

所使用的0.22um微濾膜為親水性膜。

親水性膜采用醋酸纖維膜、硝酸纖維膜、聚丙稀膜、聚醚砜膜或尼龍膜。

注射液的滅菌方法可能為無菌過濾、流通蒸汽滅菌15-60min或100℃水煮15-60min。

本發(fā)明相比現(xiàn)有技術(shù)具有如下優(yōu)點(diǎn)：

1、本發(fā)明可以確保在注射液制備過程中，蔗糖鐵的分子量及分子量分布和濁點(diǎn)不發(fā)生變化，制得的蔗糖鐵注射液具有合適的分子量、分子量分布和濁點(diǎn)；

2、本發(fā)明制得的蔗糖鐵注射液具有多種規(guī)格，適應(yīng)于臨床上的不同劑量的補(bǔ)鐵需要。

臨床試驗(yàn)

比較靜脈用蔗糖鐵注射液(森鐵能)與右旋糖酐鐵注射液(科莫非)聯(lián)合應(yīng)用EPO治療伴有缺鐵的腎性貧血的療效與安全性。

方法采用前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照的多中心研究。80例血透患者分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，每組各40例，兩組患者的總補(bǔ)鐵量均為1000mg，將100mg蔗糖鐵或100mg右旋糖酐鐵稀釋于100ml生理鹽水，于每次透析時(shí)使用。每周治療2次，治療時(shí)間為5周，觀察時(shí)間共8周。兩組患者都使用EPO治療，劑量為120-150U?kg-1?周-1，皮下或靜脈應(yīng)用。觀察并比較兩組患者貧血治療的效果、鐵代謝指標(biāo)的變化及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

結(jié)果治療前試驗(yàn)組與對(duì)照組在男女性別比例、年齡、體重和接受治療前維持透析時(shí)間及血紅蛋白(Hb)、紅細(xì)胞壓積(Hct)、鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度等方面均無顯著差異。治療后試驗(yàn)組Hb〔(98.85±17.45)比(75.20±9.66)g/L，P＜0.001〕和Hct〔(30.33±5.66)比(23.29±3.76)％，P＜0.001〕均較治療前明顯升高。兩組治療后鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度均明顯高于治療前，治療后試驗(yàn)組鐵蛋白〔(366.92±200.90)比(327.09±155.89)μg/L，P＝0.3249〕和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度〔(27.28±11.87)比(26.26±14.14)％，P＝0.7259〕與對(duì)照組相比無顯著差異。兩組患者血清Bun、Cr、ALT和AST等均無明顯變化。兩組患者無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，但對(duì)照組有1名患者發(fā)生下肢肌肉酸痛的不良反應(yīng)。

結(jié)論蔗糖鐵注射液是一種治療伴有缺鐵的血液透析患者腎性貧血的有效而安全的藥物。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明蔗糖鐵原料藥采用南京恒生制藥廠生產(chǎn)，原料藥批號(hào)為：27Z0E1C。

實(shí)施例一

蔗糖鐵原料藥干燥品用新鮮注射用水溶解，配制成每毫升含鐵元素20mg的溶液；在40℃溫度下，加入1‰的活性炭，攪拌15min后，1um孔徑的鈦棒除炭；濾過液調(diào)節(jié)鐵含量為每毫升20mg，調(diào)節(jié)pH為10.2，0.22um親水性微濾膜(材質(zhì)：硝酸纖維素膜)過濾，除菌，除不溶性顆粒；灌裝2.5ml/安瓿；即得蔗糖鐵注射液。

實(shí)施例二

蔗糖鐵濃溶液用新鮮注射用水稀釋，配制成每毫升含鐵元素25mg的溶液；在45℃溫度下，加入0.05‰的活性炭，攪拌30min后，1um孔徑的鈦棒除炭除炭；濾過液調(diào)節(jié)鐵含量為每毫升20mg，調(diào)節(jié)pH為10.2，0.22um親水性微濾膜(材質(zhì)：硝酸纖維素膜)過濾，除菌，除不溶性顆粒；灌裝3.75ml/安瓿；流通蒸汽滅菌30min，即得蔗糖鐵注射液。

實(shí)施例三

蔗糖鐵原料藥干燥品用新鮮注射用水溶解，配制成每毫升含鐵元素22mg的溶液；在55℃溫度下，加入0.1‰的活性炭，攪拌45min后，1um孔徑的鈦棒除炭；濾過液調(diào)節(jié)鐵含量為每毫升20mg，調(diào)節(jié)pH為10.5，0.22um親水性微濾膜(材質(zhì)：聚丙稀膜)過濾，除菌，除不溶性顆粒；灌裝5ml/安瓿；100℃水煮30min，即得蔗糖鐵注射液。