本文描述了包括布美他尼二芐基酰胺(bumetanide?dibenzylamide)的組合物，所述組合物用于采用非突觸機制治療中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的所選病狀。更具體地，本公開涉及用于通過施用在不降低神經(jīng)元興奮性的情況下破壞超同步神經(jīng)元活性的藥劑來治療神經(jīng)學(xué)病癥的方法和組合物。這些組合物可用于包含癲癇和相關(guān)適應(yīng)癥的癲癇發(fā)作病癥。

背景技術(shù)：

1、癲癇的特征在于腦神經(jīng)元的異常放電，并且通常表現(xiàn)為各種類型的癲癇發(fā)作。許多最初開發(fā)用于治療癲癇和其它癲癇發(fā)作病癥的抗驚厥劑也已經(jīng)應(yīng)用于非癲癇病狀，包含神經(jīng)性疼痛、情緒障礙(如雙相情感障礙)和精神分裂癥的治療(關(guān)于抗癲癇藥物在非癲癇病狀的治療中的使用的綜述，參見rogawski和loscher,《自然醫(yī)學(xué)(nat.medicine)》,10:685-692,2004)。因此，已經(jīng)表明，癲癇、神經(jīng)性疼痛和情感障礙具有共同的病理生理機制(rogawski和loscher,同上；ruscheweyh和sandkuhler,《疼痛(pain)》105:327-338,2003)，即神經(jīng)元興奮性的病理性增加，以及對應(yīng)的神經(jīng)元自發(fā)放電的不適當(dāng)高頻率。然而，僅有一些并且不是全部抗癲癇藥物對治療神經(jīng)性疼痛有效，并且此外，此類抗癲癇藥物僅對患有神經(jīng)性疼痛的患者的某些子集有效(mccleane,《藥物治療專家評論(expert.opin.pharmacother.)》5:1299-1312,2004)。

2、癲癇樣活動被鑒定為可以使用電生理學(xué)技術(shù)進行測量的神經(jīng)元群體的自發(fā)發(fā)生的同步放電。將癲癇樣活動與非癲癇樣活動區(qū)分開來的此同步活動被稱為“超同步(hypersynchronization)”，因為其描述了其中單個神經(jīng)元變得越來越可能以時間鎖定的方式相互放電的狀態(tài)。在癲癇實驗?zāi)Ｐ椭?，通常通過增加興奮性突觸電流或通過減少抑制性突觸電流來誘導(dǎo)超同步活動。因此，據(jù)假設(shè)，高興奮性本身是涉及產(chǎn)生和維持癲癇樣活動的決定性特征。類似地，據(jù)信神經(jīng)性疼痛涉及參與疼痛傳遞的神經(jīng)元從正常敏感狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槌舾袪顟B(tài)(costigan和woolf,《疼痛雜志(jnl.pain)》1:35-44,2000)。因此，開發(fā)用于癲癇和神經(jīng)性疼痛兩者的治療已經(jīng)聚焦于通過以下任一者抑制神經(jīng)元超興奮性：(a)抑制動作電位產(chǎn)生；(b)增加抑制性突觸傳遞；或(c)減少興奮性突觸傳遞。

3、目前用于治療的大多數(shù)藥劑通過例如調(diào)節(jié)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放或活性、增強抑制性通路、阻斷參與脈沖產(chǎn)生的離子通道和/或充當(dāng)膜穩(wěn)定劑來靶向興奮性通路中的突觸活動。因此，用于治療癲癇和神經(jīng)精神病癥的常規(guī)藥劑和治療方法降低神經(jīng)元興奮性并抑制突觸放電。這些療法的一個嚴(yán)重缺點在于其是非選擇性的，并且對正常和異常神經(jīng)元群體兩者施加其作用。這導(dǎo)致負(fù)面并且非計劃的副作用，所述副作用可能影響如認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶等正常cns功能，并且對所治療的患者產(chǎn)生不利的生理和心理影響。常見的副作用包含過度鎮(zhèn)靜、暈眩、記憶喪失和肝損傷。然而，已經(jīng)表明，超同步癲癇樣活動可以與超興奮性不相關(guān)聯(lián)，并且陽離子氯協(xié)同轉(zhuǎn)運抑制劑呋塞米(furosemide)可以在不減少超興奮性突觸應(yīng)答的情況下可逆地阻斷同步放電(hochman等人《科學(xué)(science)》270:99-102,1995)。

4、陽離子-氯協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(ccc)是神經(jīng)元氯濃度的重要調(diào)控因子，據(jù)信其影響細(xì)胞到細(xì)胞通信和神經(jīng)元發(fā)育、可塑性和創(chuàng)傷的各個方面。ccc基因家族由三大類組成：na+-cl-協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(ncc)、k+-cl-協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(kcc)和na+-k+-2cl-協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(nkcc)。na-k-cl在所有細(xì)胞和組織中的協(xié)同轉(zhuǎn)運被袢利尿劑，包含呋塞米、布美他尼和benzmetanide抑制。espinosa等人和ahmad等人先前已經(jīng)提出呋塞米可能可用于治療某些類型的癲癇(《西班牙醫(yī)學(xué)(medicina?espanola)》61:280-281,1969；以及《英國藥理學(xué)雜志(brit.j.clin.pharmacol.)》3:621-625,1976)。布美他尼是潛在地用于治療癲癇的更有效的藥物，但是其也具有更明顯的利尿作用。因此，存在對于用于治療神經(jīng)元病癥的方法和組合物的持續(xù)需要，所述方法和組合物不是利尿劑并且在不降低外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能所需的神經(jīng)元興奮性和自發(fā)同步的情況下破壞超同步的神經(jīng)元活動。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本公開的一個實施例包含一種藥物組合物，所述藥物組合物包括布美他尼二芐基酰胺和一種或多種增溶劑。

2、一方面，所述組合物包括約2.5mg/ml至約42mg/ml的布美他尼二芐基酰胺。一方面，所述組合物包括約0.25％w/w至約15％w/w的布美他尼二芐基酰胺。一方面，所述組合物包括約0.1％w/w至約99.75％w/w的一種或多種增溶劑。一方面，所述一種或多種增溶劑包括短鏈甘油三酯、長鏈甘油三酯或其組合。一方面，所述一種或多種增溶劑包括聚氧乙烯35蓖麻油、單亞油酸甘油酯或其任何組合。一方面，所述一種或多種增溶劑包括辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、磷脂酰膽堿、辛酸/癸酸甘油三酯、月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯、山梨糖醇酐酯或其任何組合。一方面，所述一種或多種增溶劑包括乙醇、丙二醇、聚乙二醇600、聚乙二醇3350、油醇或其任何組合。一方面，所述一種或多種增溶劑包括peg-400、維生素e?tpgs或其任何組合。一方面，所述一種或多種增溶劑包括大豆油。一方面，所述一種或多種增溶劑包括水。一方面，所述一種或多種增溶劑包括聚乙烯吡咯烷酮(k30)、泊咯沙姆(poloxamer)407(p407)、羧甲基纖維素鈉(cmc)或其任何組合。一方面，所述一種或多種增溶劑包括至少一種超級崩解劑。一方面，所述一種或多種增溶劑包括至少一種潤濕劑。一方面，所述一種或多種增溶劑包括至少一種表面活性劑。一方面，所述一種或多種增溶劑包括ceolus?kg(微晶纖維素)、mannogem?ez(噴霧干燥甘露醇)、交聯(lián)聚維酮xl(超級崩解劑)、泊咯沙姆407、月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯、山梨糖醇酐酯、neusilin?us2(硅酸鋁鎂)、檸檬酸一水合物、cabosil?m5p(氣相二氧化硅)、硬脂酸鎂或其任何組合。

3、本公開的一個實施例包含一種藥物組合物，所述藥物組合物包括約1.79％w/w的布美他尼二芐基酰胺、約33.48％w/w的聚氧乙烯35蓖麻油、約32.37％w/w的單亞油酸甘油酯和約32.37％w/w的大豆油。

4、本公開的一個實施例包含一種藥物組合物，所述藥物組合物包括約1.76％w/w的布美他尼二芐基酰胺、約32.93％w/w的聚氧乙烯35蓖麻油、約31.83％w/w的單亞油酸甘油酯、約31.83％w/w的大豆油和約10.37％w/w的乙醇。

5、本公開的一個實施例包含一種藥物組合物，所述藥物組合物包括約1.59％w/w的布美他尼二芐基酰胺、約22％w/w的磷脂酰膽堿、約70％w/w的辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯和約6.41％w/w的辛酸/癸酸甘油三酯。

6、本公開的一個實施例包含一種藥物組合物，所述藥物組合物包括約1.98％w/w的布美他尼二芐基酰胺、約19.39％w/w的月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯、約37.62％w/w的山梨糖醇酐酯和約41.01％w/w的大豆油。

7、本公開的一個實施例包含一種藥物組合物，所述藥物組合物包括約1.98％w/w的布美他尼二芐基酰胺、約39.72％w/w的辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、約25.94％w/w的山梨糖醇酐酯和約49.78％w/w的大豆油。

8、本公開的一個實施例包含一種藥物組合物，所述藥物組合物包括約1.73％w/w的布美他尼二芐基酰胺、約32.40％w/w的聚氧乙烯35蓖麻油、約31.32％w/w的單亞油酸甘油酯、約31.32％w/w的大豆油和約3.24％w/w的乙醇。

9、本公開的一個實施例包含一種藥物組合物，所述藥物組合物包括約1.7％w/w的布美他尼二芐基酰胺、約31.91％w/w的聚氧乙烯35蓖麻油、約30.85％w/w的單亞油酸甘油酯、約30.85％w/w的大豆油和約4.68％w/w的乙醇。

10、本公開的一個方面包含一種藥物組合物，所述藥物組合物包括約10％w/w至約100％w/w的辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯。本公開的一個方面包含一種藥物組合物，所述藥物組合物包括約12％w/w至約20％w/w的丙二醇。本公開的一個方面包含一種藥物組合物，所述藥物組合物包括約57％w/w至約80％w/w的peg?400。本公開的一個方面包含一種藥物組合物，所述藥物組合物包括約1％維生素e?tpgs。

11、本公開的一個實施例包含一種藥物組合物，所述藥物組合物包括約2.73％w/w的布美他尼二芐基酰胺、約10％w/w的辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、約12.05％w/w的丙二醇、約67.22％w/w的聚乙二醇400和約8％w/w的水。

12、本公開的一個實施例包含一種藥物組合物，所述藥物組合物包括約2.82％w/w的布美他尼二芐基酰胺、約4.65％w/w的辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、約13.01％w/w的丙二醇、約67.97％w/w的聚乙二醇400、約0.92％w/w的聚乙烯吡咯烷酮(k30)和約10.62％w/w的水。

13、本公開的一個實施例包含一種藥物組合物，所述藥物組合物包括約0.6％w/w的布美他尼二芐基酰胺、約10％w/w的辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、約9.15％w/w的丙二醇、約53.84％w/w的聚乙二醇400、約3.6％w/w的聚乙烯吡咯烷酮(k30)、約2.4％w/w的泊咯沙姆407(p407)、約0.41％w/w的cmc鈉和約20％w/w的水。

14、本公開的一個實施例包含一種藥物組合物，所述藥物組合物包括約0.6％w/w的布美他尼二芐基酰胺、約10％w/w的辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、約9.15％w/w的丙二醇、約66.75％w/w的聚乙二醇400、約3％w/w的聚乙烯吡咯烷酮(k30)、約2.4％w/w的泊咯沙姆407(p407)和約7.5％w/w的聚乙二醇3350。

15、本公開的一個實施例包含一種藥物組合物，所述藥物組合物包括約15％w的布美他尼二芐基酰胺、約20％w的微晶纖維素、約51％w的噴霧干燥甘露醇、約7％w的交聯(lián)聚維酮xl(超級崩解劑)、約3％w的泊咯沙姆407、約1.5％w的檸檬酸一水合物、約1.0％w的cabosilm5p(氣相二氧化硅)和約1.5％w的硬脂酸鎂。

16、本公開的一個實施例包含一種藥物組合物，所述藥物組合物包括約7.4％w的布美他尼二芐基酰胺、約9.9％w的月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯、約9.9％w的山梨糖醇酐酯、約54.3％w的交聯(lián)聚維酮xl(超級崩解劑)、約0.5％w的泊咯沙姆407、約0.7％w的檸檬酸一水合物、約2.0％w的cabosil?m5p(氣相二氧化硅)、約14.8％w的neusilin?us2(硅酸鋁鎂)和約0.5％w的硬脂酸鎂。

17、本公開的一個實施例包含一種藥物組合物，所述藥物組合物包括媒劑組合物，所述媒劑組合物包括：55％聚乙二醇400(peg-400)的水溶液；或41％?peg-400、12％乙醇、47％水；或45％?peg-400、10％?dmso、45％水；或31％?peg-400、31％四甘醇、15％辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、23％水；或30％?peg-400、10％?n-甲基吡咯烷酮、10％?dmso、50％水；或25％?peg-400、10％?dmso、20％四甘醇、45％水；或20％乙醇的水溶液；或20％羥丙基-β-環(huán)糊精的水溶液；或11％?dmso、22％?peg-400、22％四甘醇、44％水；或44％?peg-400、0.4％泊咯沙姆-188、22％?n-甲基吡咯烷酮、33％水；或20％?peg-400、15％羥丙基-β-環(huán)糊精的水溶液；或40％?peg-400、20％丙二醇、5％乙醇和35％水。

18、本公開的一個實施例包含一種藥物組合物，所述藥物組合物包括約28g的布美他尼二芐基酰胺和約3ml的溶劑，其中50g的溶劑包括約5g的辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、約10g的丙二醇、約28.5g的peg-400、約0.5g的維生素e?tpgs、約1g的乙醇和約4.5g的水。

19、本公開的一個實施例包含一種用于治療有需要的患者的方法，所述方法包括：施用藥物組合物，所述藥物組合物包括布美他尼二芐基酰胺和一種或多種增溶劑。

20、在一替代性實施例中，本公開包含一種用于在藥物中使用的藥物組合物，所述藥物組合物包括布美他尼二芐基酰胺和一種或多種增溶劑。

21、在一另外的替代性實施例中，提供了一種藥物組合物在藥物制備中的用途，所述藥物組合物包括布美他尼二芐基酰胺和一種或多種增溶劑。在一另外的實施例中，一種包括布美他尼二芐基酰胺和一種或多種增溶劑的藥物組合物可以用于制備用于癲癇發(fā)作、癲癇和/或如神經(jīng)性疼痛等其它適應(yīng)癥的治療性和/或預(yù)防性治療的藥物。在一些實施例中，一種包括布美他尼二芐基酰胺和一種或多種增溶劑的藥物組合物可以用于制備用于癲癇和/或?qū)和哂刑禺愋缘纳窠?jīng)學(xué)綜合征的治療性和/或預(yù)防性治療的藥物。在一些實施例中，一種包括布美他尼二芐基酰胺和一種或多種增溶劑的藥物組合物可以用于制備用于圖18中所列出的一種或多種適應(yīng)癥(fisher等人)的治療性和/或預(yù)防性治療以及用于治療將來可能替換描述圖18中所列出的適應(yīng)癥的舊術(shù)語和當(dāng)前術(shù)語的任何術(shù)語的藥物。在一些實施例中，一種包括布美他尼二芐基酰胺和一種或多種增溶劑的藥物組合物可以用于制備用于偏頭痛或耳鳴的治療性和/或預(yù)防性治療的藥物。在一些實施例中，一種包括布美他尼二芐基酰胺和一種或多種增溶劑的藥物組合物可以用于制備用于抑郁和/或焦慮的治療性和/或預(yù)防性治療的藥物。在一些實施例中，一種包括布美他尼二芐基酰胺和一種或多種增溶劑的藥物組合物可以用于制備用于精神神經(jīng)性病癥的治療性和/或預(yù)防性治療的藥物。在一些實施例中，一種包括布美他尼二芐基酰胺和一種或多種增溶劑的藥物組合物可以用于制備用于神經(jīng)退行性病癥的治療性和/或預(yù)防性治療的藥物，所述神經(jīng)退行性病癥包含但不限于阿爾茨海默氏病(alzheimer's?disease)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、弗里德里希共濟失調(diào)(friedrich?ataxia)、亨廷頓氏病(huntington'sdisease)、路易體病(lewy?bodydisease)、帕金森氏病(parkinson's?disease)或脊髓性肌萎縮。一方面，所述藥物組合物包括約2.5mg/ml至約42mg/ml的布美他尼二芐基酰胺。一方面，所述藥物組合物包括約0.25％w/w至約15％w/w的布美他尼二芐基酰胺。一方面，所述一種或多種增溶劑包括短鏈甘油三酯、長鏈甘油三酯或其組合。一方面，所述一種或多種增溶劑包括聚氧乙烯35蓖麻油、單亞油酸甘油酯或其任何組合。一方面，所述一種或多種增溶劑包括辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、磷脂酰膽堿、辛酸/癸酸甘油三酯、月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯、山梨糖醇酐酯或其任何組合。一方面，所述一種或多種增溶劑包括乙醇、丙二醇、聚乙二醇600、聚乙二醇3350、油醇或其任何組合。一方面，所述一種或多種增溶劑包括peg-400、維生素e?tpgs或其任何組合。一方面，所述一種或多種增溶劑包括大豆油。一方面，所述一種或多種增溶劑包括水。一方面，所述一種或多種增溶劑包括聚乙烯吡咯烷酮(k30)、泊咯沙姆407(p407)、羧甲基纖維素鈉(cmc)或其任何組合。一方面，所述一種或多種增溶劑包括至少一種超級崩解劑。一方面，所述一種或多種增溶劑包括至少一種潤濕劑。一方面，所述一種或多種增溶劑包括至少一種表面活性劑。一方面，所述一種或多種增溶劑包括ceolus?kg(微晶纖維素)、mannogem?ez(噴霧干燥甘露醇)、交聯(lián)聚維酮xl(超級崩解劑)、泊咯沙姆407、月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯、山梨糖醇酐酯、neusilin?us2(硅酸鋁鎂)、檸檬酸一水合物、cabosil?m5p(氣相二氧化硅)、硬脂酸鎂或其任何組合。一方面，所述藥物組合物包括約1.79％w/w的布美他尼二芐基酰胺、約33.48％w/w的聚氧乙烯35蓖麻油、約32.37％w/w的單亞油酸甘油酯和約32.37％w/w的大豆油。一方面，所述藥物組合物包括約1.76％w/w的布美他尼二芐基酰胺、約32.93％w/w的聚氧乙烯35蓖麻油、約31.83％w/w的單亞油酸甘油酯、約31.83％w/w的大豆油和約10.37％w/w的乙醇。一方面，所述藥物組合物包括約1.59％w/w的布美他尼二芐基酰胺、約22％w/w的磷脂酰膽堿、約70％w/w的辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯和約6.41％w/w的辛酸/癸酸甘油三酯。一方面，所述藥物組合物包括約1.98％w/w的布美他尼二芐基酰胺、約19.39％w/w的月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯、約37.62％w/w的山梨糖醇酐酯和約41.01％w/w的大豆油。一方面，所述藥物組合物包括約1.98％w/w的布美他尼二芐基酰胺、約39.72％w/w的辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、約25.94％w/w的山梨糖醇酐酯和約49.78％w/w的大豆油。一方面，所述藥物組合物包括約1.73％w/w的布美他尼二芐基酰胺、約32.40％w/w的聚氧乙烯35蓖麻油、約31.32％w/w的單亞油酸甘油酯、約31.32％w/w的大豆油和約3.24％w/w的乙醇。一方面，所述藥物組合物包括約1.7％w/w的布美他尼二芐基酰胺、約31.91％w/w的聚氧乙烯35蓖麻油、約30.85％w/w的單亞油酸甘油酯、約30.85％w/w的大豆油和約4.68％w/w的乙醇。一方面，所述藥物組合物包括約10％w/w至約100％w/w的辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯。一方面，所述藥物組合物包括約12％w/w至約20％w/w的丙二醇。一方面，所述藥物組合物包括約57％w/w至約80％w/w的peg?400。一方面，所述藥物組合物包括約1％維生素e?tpgs。一方面，所述藥物組合物包括約2.73％w/w的布美他尼二芐基酰胺、約10％w/w的辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、約12.05％w/w的丙二醇、約67.22％w/w的聚乙二醇400和約8％w/w的水。一方面，所述藥物組合物包括約2.82％w/w的布美他尼二芐基酰胺、約4.65％w/w的辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、約13.01％w/w的丙二醇、約67.97％w/w的聚乙二醇400、約0.92％w/w的聚乙烯吡咯烷酮(k30)和約10.62％w/w的水。一方面，所述藥物組合物包括約0.6％w/w的布美他尼二芐基酰胺、約10％w/w的辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、約9.15％w/w的丙二醇、約53.84％w/w的聚乙二醇400、約3.6％w/w的聚乙烯吡咯烷酮(k30)、約2.4％w/w的泊咯沙姆407(p407)、約0.41％w/w的cmc鈉和約20％w/w的水。一方面，所述藥物組合物包括約0.6％w/w的布美他尼二芐基酰胺、約10％w/w的辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、約9.15％w/w的丙二醇、約66.75％w/w的聚乙二醇400、約3.6％w/w的聚乙烯吡咯烷酮(k30)、約2.4％w/w的泊咯沙姆407(p407)和約7.5％w/w的聚乙二醇3350。一方面，所述藥物組合物包括約15％w的布美他尼二芐基酰胺、約20％w的微晶纖維素、約51％w的噴霧干燥甘露醇、約7％w的交聯(lián)聚維酮xl(超級崩解劑)、約3％w的泊咯沙姆407、約1.5％w的檸檬酸一水合物、約1.0％w的cabosil?m5p(氣相二氧化硅)和約1.5％w的硬脂酸鎂。一方面，所述藥物組合物包括約7.4％w的布美他尼二芐基酰胺、約9.9％w的月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯、約9.9％w的山梨糖醇酐酯、約54.3％w的交聯(lián)聚維酮xl(超級崩解劑)、約0.5％w的泊咯沙姆407、約0.7％w的檸檬酸一水合物、約2.0％w的cabosil?m5p(氣相二氧化硅)、約14.8％w的neusilin?us2(硅酸鋁鎂)和約0.5％w的硬脂酸鎂。一方面，所述藥物組合物包括媒劑組合物，所述媒劑組合物包括：55聚乙二醇400(peg-400)的水溶液；或41％?peg-400、12％乙醇、47％水；或45％peg-400、10％?dmso、45％水；或31％?peg-400、31％四甘醇、15％辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、23％水；或30％?peg-400、10％?n-甲基吡咯烷酮、10％?dmso、50％水；或25％peg-400、10％dmso、20％四甘醇、45％水；或20％乙醇的水溶液；或20％羥丙基-β-環(huán)糊精的水溶液；或11％?dmso、22％?peg-400、22％四甘醇、44％水；或44％?peg-400、0.4％泊咯沙姆-188、22％?n-甲基吡咯烷酮、33％水；或20％?peg-400、15％羥丙基-β-環(huán)糊精的水溶液；或40％peg-400、20％丙二醇、5％乙醇和35％水。一方面，所述藥物組合物包括約28g的布美他尼二芐基酰胺和約3ml的溶劑，其中50g的溶劑包括約5g的辛酰己酰聚氧乙烯甘油酯、約10g的丙二醇、約28.5g的peg-400、約0.5g的維生素e?tpgs、約1g的乙醇和約4.5g的水。一方面，所述藥物組合物是口服膠囊。一方面，所述藥物組合物是鼻溶液。一方面，所述藥物組合物是直腸凝膠。一方面，所述藥物組合物是直腸糊劑。一方面，所述藥物組合物是舌下片劑。一方面，所述藥物組合物是可注射組合物。一方面，向所述患者給藥所述藥物組合物是口服進行的。一方面，向所述患者給藥所述藥物組合物是鼻內(nèi)進行的。一方面，向所述患者給藥所述藥物組合物是直腸進行的。一方面，向所述患者給藥所述藥物組合物是舌下進行的。一方面，向所述患者給藥所述藥物組合物是皮下進行的。一方面，向所述患者給藥所述藥物組合物是肌內(nèi)進行的。

22、本公開的一個實施例包含一種藥物組合物，所述藥物組合物包括布美他尼二芐基酰胺和一種或多種有機陰離子轉(zhuǎn)運(oat)抑制劑。已經(jīng)針對腎和肝廣泛研究了活性轉(zhuǎn)運在布美他尼的組織分布中的作用，但沒有針對bbb進行研究。在小鼠和人類中，oat被認(rèn)為介導(dǎo)布美他尼的腎轉(zhuǎn)運。這些轉(zhuǎn)運蛋白可能大體上與布美他尼在腎近端小管細(xì)胞的管腔和基底外側(cè)膜位點上的轉(zhuǎn)運相關(guān)。布美他尼似乎不會通過oatp在腎或肝中轉(zhuǎn)運，盡管在此方面僅研究了此轉(zhuǎn)運蛋白家族的極少數(shù)成員。丙磺舒(probenecid)抑制oat，這解釋了已經(jīng)表明其降低狗體內(nèi)的布美他尼的血漿和腎清除率。與這些在狗中的觀察結(jié)果一致，丙磺舒顯著增加了小鼠體內(nèi)的布美他尼的血漿半衰期。然而，丙磺舒沒有減少布美他尼的利尿作用。有機陰離子轉(zhuǎn)運抑制劑的全身施用可能對布美他尼或其產(chǎn)物的腦水平具有有益影響。關(guān)于背景教導(dǎo)，參見tollner等人,《歐洲藥理學(xué)雜志(european?journal?of?pharmacology)》,746(2015)167-173，所述文獻關(guān)于此類教導(dǎo)通過引用并入本文。

23、一方面，所述一種或多種oat抑制劑是競爭性拮抗劑。一方面，所述布美他尼二芐基酰胺和所述一種或多種oat抑制劑被調(diào)配成具有不同的釋放曲線。一方面，所述至少一種oat抑制劑被調(diào)配成在所述布美他尼二芐基酰胺釋放之前釋放。一方面，所述至少一種oat抑制劑被調(diào)配成在所述布美他尼二芐基酰胺之前釋放，從而在接受所述組合物的患者體內(nèi)實現(xiàn)最大血漿濃度(cmax)。一方面，其中所述一種或多種oat抑制劑選自由以下組成的組：丙磺舒、阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、乙酰水楊酸、雙氯芬酸(diclofenac)、阿斯巴甜(aspartame)和丙戊酸。

24、本公開的一個實施例包含一種藥物組合物，所述藥物組合物包括含布美他尼二芐基酰胺的自乳化藥物遞送系統(tǒng)(sedds)。一方面，所述sedds包括以下各項的各向同性混合物：油、增溶劑、表面活性劑和助溶劑。

25、本公開的一個實施例包含一種藥物組合物，所述藥物組合物包括含布美他尼二芐基酰胺的口服淋巴靶向調(diào)配物。

26、一方面，所述組合物包括布美他尼二芐基酰胺、聚氧乙烯35蓖麻油(kolliphorel)、單亞油酸甘油酯(maisine?cc)、大豆油和乙醇。一方面，所述組合物包括約1至2w/w％的布美他尼二芐基酰胺、約30至35w/w％的聚氧乙烯35蓖麻油(kolliphor?el)、約30至35w/w％的單亞油酸甘油酯(maisine?cc)、約30至35w/w％的大豆油和約2.5至5w/w％的乙醇。一方面，所述組合物包括約1.7w/w％布美他尼二芐基酰胺、約32.4w/w％聚氧乙烯35蓖麻油(kolliphor?el)、約31.3w/w％單亞油酸甘油酯(maisine?cc)、約31.3w/w％大豆油和約3.2w/w％乙醇。

27、本公開的一個實施例包含一種藥物組合物，所述藥物組合物包括布美他尼的前藥和一種或多種口服淋巴靶向賦形劑。布美他尼的前藥可以包含任何包括布美他尼的化合物，所述化合物包含但不限于酰胺前藥形式，所述酰胺前藥形式已經(jīng)證明提供優(yōu)于其它前藥形式的一種或多種意料之外的益處。

28、一方面，所述布美他尼的前藥是酰胺前藥。一方面，所述布美他尼的前藥是布美他尼二芐基酰胺、布美他尼二乙基酰胺和布美他尼嗎啉代酰胺中的一者或多者。一方面，所述組合物包括烷氧基化蓖麻油。一方面，所述組合物包括聚氧乙烯35蓖麻油(kolliphor?el)。一方面，所述組合物包括甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯中的一者或多者。一方面，所述組合物包括單亞油酸甘油酯(maisine?cc)。一方面，所述組合物包括不揮發(fā)性油。一方面，所述組合物包括大豆油。一方面，所述組合物包括水溶性溶劑。一方面，所述組合物包括乙醇。

29、為了避免疑問，本文所描述的布美他尼的前藥(例如，布美他尼二芐基酰胺、布美他尼二乙基酰胺和布美他尼嗎啉代酰胺)和包括布美他尼的前藥的組合物可以是用于在本公開的方法(包含那些方法的所有方面和實施例)中使用的合適的和/或優(yōu)選的治療劑。所述布美他尼的前藥可以用于治療癲癇、阿爾茨海默病(alzheimer)和包括癲癇發(fā)作的其它疾病和適應(yīng)癥。

30、一方面，所述藥物組合物包括至多17.5％w的布美他尼二芐基酰胺、約20％w的增溶劑和約15％w的吸收劑。

31、貫穿本公開，對方法的任何描述都可以被解釋為描述和支持相應(yīng)的用途、供使用的制備、組合物、供使用的組合物或其它替代性描述。

32、盡管沒有具體描述，但是一個或多個實施例或方面可以并入不同的實施例或方面中。也就是說，所有實施例和方面可以以任何方式或組合進行組合。