一種治療實(shí)體腫瘤的卡莫司汀緩釋植入劑及其制備方法【
技術(shù)領(lǐng)域：
】[0001]本發(fā)明涉及一種治療實(shí)體腫瘤的卡莫司汀緩釋植入劑及其制備，屬于藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
?！?br>背景技術(shù)：
】[0002]2013年中國癌癥新增病人高達(dá)有350萬人，其中死亡人數(shù)高達(dá)250萬人。預(yù)計(jì)2020年中國每年將有400萬人死于癌癥。美國等西方國家癌癥的發(fā)病率也逐年上升，因此，探討一種有效的治療癌癥的方法或藥物已經(jīng)成為目前研究的熱點(diǎn)。[0003]目前治療癌癥的主要方法為手術(shù)、放療及化療。由于多數(shù)病人就診時(shí)已屬晚期，因此失去手術(shù)機(jī)會(huì)，能手術(shù)切除者術(shù)后復(fù)發(fā)常是治療失敗的主要原因。因此有效的放化療顯得特別重要。[0004]目前常用的化療主要是全身化療，該治療方式選擇性差，全身毒副作用大。由于腫瘤的組織學(xué)特點(diǎn)，化療藥物很難在腫瘤部位獲得有效藥物濃度并維持足夠的時(shí)間。如血腦屏障（BBB)、血瘤屏障（BTB)及血胰屏障（BPB)等自然屏障的限制，瘤內(nèi)間質(zhì)壓力（IFP)的升高，腫瘤血管的減少及不規(guī)則變化，腫瘤細(xì)胞外間質(zhì)（ECM)的阻隔等極大地阻礙了化療藥物與腫瘤細(xì)胞的接觸，而不規(guī)則的少量藥物接觸還容易誘發(fā)耐藥性的產(chǎn)生。[0005]藥物局部緩釋因其明顯的優(yōu)勢已經(jīng)成為近年的研究熱點(diǎn)。其中卡莫司汀(BCNU)緩釋植入劑已于1996年首先在美國批準(zhǔn)上市（LeeJS等EurJPharmBiopharm2005,59:169-75;Dangetal.，JControlRel1996;42:83-92))，已上市產(chǎn)品Gliadel植入片現(xiàn)已于許多國家批準(zhǔn)用于腦膠質(zhì)瘤的治療。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，局部放置后，植入劑處的BCNU濃度較靜脈給藥高出1300倍（FlemingAB,SaltzmanWM.ClinPharmacokinet2002,41:403-19)。雖然與靜脈給藥相比具有一定優(yōu)勢，但總的療效并不令人滿意（HanL?等OncolR印2012,27:121-8.)雖有一定的臨床收益，病人生存期并無顯著延長（Bremetal.，Lancet1995;345:1008-12)，然而副作用較明顯（McGovernPC,LautenbachE,BrennanPJ,etal.Riskfactorsforpostcraniotomysurgicalsiteinfectionafter1,3~bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea(Gliadel)waferplacement.ClinInfectDis2003；36:759-65)〇[0006]Gliadel植入片所用的緩釋載體為聚苯丙生（對羧苯基丙烷（p-CPP):癸二酸(SA)共聚物，80:20)，其釋藥特性存在很多缺陷，如但不限于：緩釋體系不穩(wěn)定，釋放不穩(wěn)定，突釋明顯，療效差、毒副作用較大，上述缺陷限制了其產(chǎn)品的臨床應(yīng)用。[0007]Gliadel植入片中BCNU的含藥量低（為3.85%)，釋藥周期短（為5-7天），且有非常明顯的突釋，體內(nèi)放置1-2天內(nèi)釋放超過50%-60%。Domb(1995)報(bào)道，兔腦內(nèi)放置611&(^1植入片后第3、6天此顯的累積釋放分別為60%和>95%(0〇1^416七&1Biomaterials1995,Vol.16No.141069-1072);Dang(1996)報(bào)道，大鼠腦內(nèi)放置Gliadel植入片后第1、2、5天此顯的累積釋放分別為60%、70%和100%(0&叩16丨&1加11111&1ofControlledRelease42(1996)83-92);Eric(1997)報(bào)道，在生理鹽水中，100%的BCNU于7天內(nèi)完全釋放，且第1天突釋非常明顯（EricP.Siposetal.，CancerChemotherPharmacol39(1997)383-389;Lawrence(1998)報(bào)道，在PBS(pH7.4)中，約有40%和70%BCNU在第1和4天釋放，在猴腦內(nèi)，約95%BCNU于5-7天釋放（LawrenceK.Fungetal.,CancerResearch58(1998)672-684).[0008]為此，Gliadel植入片的研究者試圖通過各種辦法克服其缺陷，如加大其載藥量、調(diào)整載體中P_CPP與SA的比例（SiposEPetalCancerChemotherPharmacol(1997)39:383-389；EngelhardHHSurgNeurol2000；53:458-64；Tamada,J.andLangerR.ProcNatlAcadSciUSA1993;90:552-556)，然而，用50:50CPP:SA共聚物最長藥物釋放周期僅延長到18天，且24小時(shí)內(nèi)突釋明顯，劑量大時(shí)毒性反應(yīng)也很明顯。為改善卡莫司汀（BCNU)緩釋植入劑Gliadel植入片的治療效果，其作者也在嘗試同載其他藥物有效成分如替莫唑胺（見美國專利COMBINATIONOFLOCALTEM0Z0L0MIDEWITHLOCALBCNU，【申請?zhí)枴?0110313010)，但效果仍因緩釋載體的限制，藥物釋放周期沒有明顯改善。[0009]為了克服上述諸多缺陷，不少研究嘗試了選用其它輔料（SeongHetalIntJPharm2003,251(1-2):1-12；QingzhongKong,Bette.K.DeMastersandKevin0.Lillehei:IntralesionallydeliveredcisplatinplussystemicBCNUinthetreatmentofbraintumorinrats.JSurgOncol1998;69:76-82;QingzhongKong,BetteK.DeMasters,andKevin0.Lillehei:Intraletionallyimplantedcisplatincuresprimarybraintumorinrats.J.Surg.Oncol.1997；64:268-273.),其中丙交酯乙交酯共聚物（PLGA)歷史悠久，因其良好的生物相容性和生物可降解性能而備受關(guān)注（Benny0，MenonLG，ArielG，etal.Localdeliveryofpolylactic-c〇-glycolicacidmicrospherescontainingimatinibmesylateinhibitsintracranialxenograftgliomagrowth.ClinCancerRes2009;15:1222-31;ZhangYH，ZhangH，LiuJM，etal.Temozolomide/PLGAmicroparticles:anewprotocolfortreatmentofgliomainrats.MedOncol2011;28:901-6;EmerichEFetal.,PharmRes2000,17:767-775；EstherGil-AlegreM,Gonzalez-AlvarezI，Gutierrez-PaulsL，etal.ThreeweeksreleaseBCNUloadedhydrophi1ic-PLGAmicrospheresforinterstitialchemotherapy:Developmentandactivityagainsthumanglioblastomacells.JMicroencapsul2008；25:561-8.ll.MeneiP，DanielV，Montero-MeneiC，etal.Biodegradationandbraintissuereactiontopoly(D,Llactide-c〇-glycolide)microspheres.Biomaterials.1993；14:47〇-8；AllisonSD.Effectofstructuralrelaxationonthepreparationanddrugreleasebehaviorofpoly(lactic-coglycolic)acidmicroparticledrugdeliverysystems.JPharmSci2008；97:2022-35；0nukiY,BhardwajU,PapadimitrakopoulosF,etal.Areviewofthebiocompatibilityofimplantabledevices:currentchallengestoovercomeforeignbodyresponse.JDiabetesSciTechnol2008;2:1003-15).[0010]有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，PLGA在腦內(nèi)具有較好的生物相容性（MeneiP.，等Biomaterials(ImpactFactor:8.31).06/1993；14(6):470-8；QingzhongKong,Bette.K.DeMastersandKevin0.Lillehei:IntralesionallydeliveredcisplatinplussystemicBCNUinthetreatmentofbraintumorinrats.JSurgOncol1998；69:76-82；QingzhongKong,BetteK.DeMasters,andKevin0.Lillehei:Intraletionallyimplantedcisplatincuresprimarybraintumorinrats.J.Surg.Oncol.1997；64:268-273.)，用其制成的順鉬緩釋植入劑對動(dòng)物腦腫瘤有明顯的效果。[0011]SeongH等（2003)報(bào)道了用PLGA為載體制成的BCNU緩釋植入片的體外抑瘤研究。所用輔料為丙交酯乙交酯共聚物，分子量分別為20,000及90,000,丙交酯與乙交酯的比例為75:25.植入片通過噴霧干燥法制粉后直接壓片而成。所得植入片分別含3.85%、10%和20%BCNU。結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有植入片的釋放周期均太長，在60天以上，釋放速率不穩(wěn)，且有突釋（SeongH.，etal.，IntJPharmaceutics2003;(251):1-12)。[0012]最近有研究用分子量為8,000g/m〇lPLGA(50:50)為載體制成的BCNU緩釋植入劑（ZhuT,ShenY,TangQ,ChenL,GaoH,ZhuJ.BCNU當(dāng)前第1頁1 2 3 4