/PLGAmicrospheres:apromising strategyforthetreatmentofgliomasinmice.ChinJCancerRes. 2014Feb； 26 (1) : 81-8)，然而其在載藥量及載體粘度等選擇及其制備方法等諸多方面存在很多問題。
[0013] 緩釋輔料的選擇是決定植入劑特性的關鍵因素之一。在《緩釋輔料大全》（第123 頁，四川科學技術出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編）中對緩釋輔料已有詳細描述。 另外，中國專利（申請?zhí)?6115937. 5 ;91109723. 6 ;9710703. 3 ;01803562. 0)及美國發(fā)明專 利（專利號5, 651，986)也列舉了許多緩釋輔料。
[0014] 美國專利（US4757128 ;US4789724)中，卡莫司汀緩釋植入劑所用的緩釋輔料為聚 苯丙生（對羧苯基丙烷（P-CPP):癸二酸（SA)共聚物）。然而，以聚苯丙生為輔料制成的 緩釋植入劑有很多缺陷，如但不限于：不穩(wěn)定，需要在-2〇°C以下保存，釋放周期短（5天左 右），突釋明顯（2天內(nèi)超過60 % )。
[0015] 相對而言，丙交酯-乙交酯共聚物（PLGA)不僅生物相容性很好，而且體內(nèi)放置后 可完全降解吸收。作為藥物載體，PLGA已經(jīng)廣泛應用于多種藥物的釋放，包括緩釋微球的 研究。
[0016] 就緩釋植入劑而言，并非所用的緩釋輔料均適合用于特定藥物的釋放。不同的緩 釋輔料，乃至不同分子量的同一緩釋輔料與不同藥物的組合、或同一藥物的不同配比及制 備工藝的不同均影響著藥物的釋放特性，載藥量大小和制作工藝的選擇還影響著藥物在體 內(nèi)的代謝并與其不良反應和治療效果有著明顯的關系，需經(jīng)大量創(chuàng)造性的勞動才可實現(xiàn)。
[0017] 丙交酯-乙交酯共聚物與卡莫司汀組成的緩釋植入劑也是如此。另外，選擇適合 的輔料、藥物、配比關系及制作工藝的選擇也是保障藥物成功開發(fā)應用的前提。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 本發(fā)明針對現(xiàn)有技術的不足，提供一種卡莫司汀（BCNU)緩釋植入劑，其包含卡莫 司汀及緩釋輔料，其中緩釋輔料為丙交酯-乙交酯共聚物。
[0019] 本發(fā)明的技術方案如下：
[0020] 一種卡莫司?。˙CNU)緩釋植入劑，包括卡莫司汀及緩釋輔料，所述的緩釋輔料為 丙交酯-乙交酯共聚物；所述卡莫司汀在卡莫司汀緩釋植入劑中的重量百分比為7. 5%? 30% ;所述丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量為25000?80000,丙交酯與乙交酯的質(zhì)量 比為（25 ?75) : (75 ?25)，粘度為 0? 2 ?1. 3dl/g;
[0021] 在優(yōu)選的實施方案中，卡莫司汀的重量百分比為8%?25%。在更優(yōu)選的實施方 案中，卡莫司汀的重量百分比10?20%。在最優(yōu)選的實施方案中，卡莫司汀的重量百分比 為 10%、15%或 20%。
[0022] 在某些實施方案中，丙交酯-乙交酯共聚物可由丙交酯與乙交酯開環(huán)共聚物而 成，也可由乳酸與羥基乙酸縮聚而成，其中以丙交酯與乙交酯開環(huán)共聚物為優(yōu)選。
[0023] 在某些實施方案中，丙交酯-乙交酯共聚物共聚物的重均分子量以30, 000? 60, 000為優(yōu)選，以35, 000?55, 000為最優(yōu)選；粘度范圍以0. 25?0. 8dl/g為優(yōu)選，以 0? 3?0? 6dl/g為最優(yōu)選；丙交酯（GA)與乙交酯（LA)的質(zhì)量比為（50?75) : (25?50)， 優(yōu)選50:50。
[0024] 本發(fā)明通過大量創(chuàng)造性勞動發(fā)現(xiàn)，用丙交酯-乙交酯共聚物為緩釋載體較用聚苯 丙生優(yōu)越，表現(xiàn)為丙交酯-乙交酯共聚物為載體的緩釋植入劑緩釋周期長（3?4周）、釋藥 平穩(wěn)、無突釋（第二天釋放不超過20%)、毒副作用低、制劑穩(wěn)定、不易碎、生物相容性好、可 完全降解吸收。其中，卡莫司汀與緩釋輔料的組成配比及工藝的變化是影響著釋藥的主要 因素之一。
[0025] 本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)，用丙交酯-乙交酯共聚物為緩釋載體制成的緩釋植入劑的緩釋特 性與其分子量有關，重均分子量可以為25, 000?80, 000,其中以30, 000?60, 000為優(yōu)選， 以35, 000?55, 000為最優(yōu)選；粘度范圍為0. 2?1. 3dl/g，其中以0. 25?0. 8dl/g為優(yōu)選， 以0.3?0.6(11/^為最優(yōu)選；丙交酯（64)與乙交酯（1^)的質(zhì)量比例選自（25?75) :(75? 25)，以（50?75) : (25?50)為優(yōu)選，以50:50為最優(yōu)選。其中前2天的累計釋放量為總 載藥量不超20%，優(yōu)選為5%?12%，前12天的累計釋放量大于總載藥量的30%但小于總 載藥量的70%，優(yōu)選為40%?60%間。
[0026] 本發(fā)明所制成的緩釋植入劑體內(nèi)放置后能在腫瘤部位緩慢釋放藥物，不僅能在局 部維持足夠的濃度和時間，而且有效藥物濃度在組織中的擴散范圍可達到2?4cm，因此能 夠更好地發(fā)揮卡莫司汀的臨床治療效果，因為大多數(shù)腦腫瘤術后于原發(fā)部位2厘米范圍內(nèi) 復發(fā)。
[0027] 另一方面，本發(fā)明提供了上述卡莫司汀緩釋植入劑在治療癌癥中的用途。
[0028] 在某些實施方案中，所述癌癥可以是顱內(nèi)腫瘤和顱外實體腫瘤。顱內(nèi)腫瘤優(yōu)選膠 質(zhì)瘤及腦轉(zhuǎn)移瘤。腦轉(zhuǎn)移瘤中優(yōu)選的是源于肺臟、乳腺、腎臟、皮膚、黑色素細胞瘤、消化道、 血液系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移瘤。
[0029] 在某些實施方案中，所述癌癥選自原發(fā)于顱外的實體腫瘤及各種轉(zhuǎn)移癌。優(yōu)選地， 所述顱外實體腫瘤選自肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、鼻咽癌、口腔 腫瘤、耳鼻喉腫瘤、咽部腫瘤、眼部腫瘤、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、腎癌、前列腺癌、膀 胱癌、結腸癌、直腸癌、睪丸癌、皮膚癌、淋巴瘤、骨腫瘤、頭頸部腫瘤。更優(yōu)選地，所述實體 腫瘤選自胰腺癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、腦腫瘤、食道癌、腎癌、結直腸癌等實體腫瘤。在肺癌 中，優(yōu)選的是非小細胞肺癌（NSCLC);在各種顱外轉(zhuǎn)移癌轉(zhuǎn)移瘤中，優(yōu)選肝轉(zhuǎn)移瘤，來自但 便于，肺臟、胃、直結腸、胰腺的原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移而來。
[0030] 本發(fā)明緩釋植入劑的用量取決于很多因素，如但不限于：腫瘤體積、瘤腔體積、病 人體重、給藥方式、病情進展情況、藥物含量及治療反應。但其原則是在能夠降低腫瘤細胞 的修復能力，增加化療作用效果的同時并不明顯增加藥物的毒性反應。本發(fā)明緩釋植入劑 中BCNU的劑量為1?1000毫克/次/人。根據(jù)腫瘤體積、瘤腔體積、腫瘤類型、腫瘤部位， 每次每次可為1?19毫克、20?200、201?800或801?1000毫克。如眼部腫瘤及腦干 部位腫瘤可選擇低劑量，如1?100毫克，顱內(nèi)腫瘤及腦轉(zhuǎn)移瘤可選20?800毫克，乳腺及 消化道腫瘤可選40?1000毫克。藥物可單次應用，也可每3?4周重復應用。
[0031] 另一方面，提供了本發(fā)明的緩釋植入劑在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
[0032] 本文所用的"治療"包括抑制、治愈和減輕癌癥或其癥狀以及預防或延緩原發(fā)癌的 轉(zhuǎn)移。
[0033] 本發(fā)明可制成各種形狀或劑型，如，但不限于，顆粒樣、片狀、球形、塊狀、針狀、棒 狀及模樣；可經(jīng)各種途徑給藥，如皮下、肌肉、皮內(nèi)、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周等。給藥途徑取決于多 種因素，如腫瘤所在部位、是否手術或轉(zhuǎn)移、腫瘤體積大小、瘤腔大小、腫瘤類別、病人年齡、 身體狀況、生育狀況及要求等。為于腫瘤所在部位獲得有效藥物濃度，可選擇性地腔內(nèi)灌 注，腹腔（i.P.)或胸腔及椎管內(nèi)給藥，也可臟器內(nèi)放置，如腸腔內(nèi)、膀胱內(nèi)、宮腔內(nèi)、椎管 內(nèi)、陰道內(nèi)、胃內(nèi)及食道內(nèi)等。在各種途徑中，以局部給藥，如瘤內(nèi)、瘤周注射為主，以瘤內(nèi)、 瘤周或瘤腔放置或注射的形式為優(yōu)選，如可選用緩釋劑、植入劑、緩釋植入劑及緩釋注射 劑。
[0034] 給藥劑量可以按患者的年齡、病癥的特性、腫瘤體積、瘤腔大小、腫瘤類型選擇，可 單次給藥，可多次給藥；可術后瘤腔內(nèi)放置，可直接瘤內(nèi)導入。
[0035] 某些實施例中，一次給藥劑量優(yōu)選0. 1?1000毫克，較優(yōu)選為10?1000毫克，更 優(yōu)選20?800,最優(yōu)選為100?400毫克。
[0036] 某些實施例中，所述緩釋植入劑的用量為每次1?200片，優(yōu)選3?50片，最優(yōu)選 6?20片。
[0037] 某些實施例中，所述緩釋植入劑的用量為每次1?1000粒，優(yōu)選5?200粒，最優(yōu) 選10?100。
[0038] 某些實施例中，一次給藥劑量優(yōu)選0. 1?1000毫克，較優(yōu)選為10?1000毫克，更 優(yōu)選20?800,最優(yōu)選為100?400毫克，可重復給藥，重復周期為7天以上，優(yōu)選14天以 上。
[0039] 例如，對小于lg的腫瘤，可以單次給藥。劑量可以為0. 1?50mgBCNU緩釋棒，優(yōu) 選地含有2. 5?25mgBCNU，直接插入腫瘤。當腫瘤為5?10g時，在第一次劑量后還可以再 次施用較大劑量的植入劑。例如，第一次施用550毫克劑量，2?4周后重復給藥。
[0040] 在某些實施方案中，上述藥物以植入的方式給藥，優(yōu)選地，所述藥物經(jīng)局部給藥。 將此植入劑局部應用于癌癥治療。局部給藥包括將藥物應用于臟器和/或癌細胞或腫瘤內(nèi) 或其附近，優(yōu)選為腫瘤內(nèi)。局部給藥還包括用藥物包圍癌性腫瘤或?qū)⑺幬飸糜诎┬阅[瘤 的表面。在一實施方案中，將藥物直接導入癌癥局部。
[0041] 在優(yōu)選的實施方案中，所述植入劑經(jīng)癌灶內(nèi)、癌周或癌癥手術后瘤腔內(nèi)給藥，優(yōu)選 地經(jīng)癌灶內(nèi)穿刺給藥。在其他優(yōu)選的實施方案中，所述藥物經(jīng)癌灶內(nèi)植入、癌周植入或癌癥 手術后瘤腔內(nèi)植入給藥，優(yōu)選地經(jīng)癌灶內(nèi)植入給藥。
[0042] 本發(fā)明緩釋植入劑可直接應用于原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實體腫瘤全部或部分切除后所形 成的腔內(nèi)、腫瘤周圍或瘤體內(nèi)、術后疑有瘤細胞殘存的部位，也可直接放置或注射于不能手 術切除的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實體腫瘤內(nèi)或附近，可單獨用于腫瘤的治療或用于防止術后復發(fā)， 也可與放療和（或）化療量聯(lián)合應用。
[0043] 本發(fā)明抗癌緩釋植入劑可與常規(guī)化療、免疫治療、高熱治療、光化學治療、電療、生 物治療、激素治療、磁療、超聲治療、放療及基因治療等方法合用，使其作用效果加強。因此 在局部緩慢釋放的同時可與上述非手術療法合用，從而使其抗癌效果進一步加強。當與上 述非手術療法合用時，本發(fā)明抗癌緩釋植入劑可與非手術療法同時應用，也可在非手術療 法實施前幾天內(nèi)應用，其目的在于盡可能增強腫瘤的敏感性，從而為根治各種人體及動物 原發(fā)和轉(zhuǎn)移實體腫瘤提供一種更有效的新的方法，具有非常高的臨床應用價值及顯著的經(jīng) 濟和社會效益。
[0044] 本發(fā)明還提供了一種卡莫司?。˙CNU)緩釋植入