美托洛爾緩釋片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含有藥物成分為美托洛爾緩釋片及其制備方法，所制得的緩釋制 劑可以很好的控制藥物前期的釋放，緩釋效果接近零級(jí)釋放，持續(xù)釋放可達(dá)20小時(shí)以上。
【背景技術(shù)】
[0002] 琥珀酸美托洛爾為心血管系統(tǒng)藥，用于高血壓；心絞痛；伴有左心室收縮功能異 常的癥狀穩(wěn)定的慢性心力衰竭，美托洛爾是一種選擇性0 1受體阻滯劑，是治療高血壓、冠 心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用藥物之一。美托洛爾對(duì)心臟0 1受體產(chǎn)生作用所需 劑量低于其對(duì)外周血管和支氣管上的0 2受體產(chǎn)生作用所需劑量，因此美托洛爾的選擇性 是劑量依賴的。由于緩釋片血藥濃度的峰值明顯低于同劑量的普通平片，美托洛爾的緩釋 劑型有相對(duì)更高的0 1受體選擇性，更符合臨床冶療的需要。
[0003] 現(xiàn)有公開的琥珀酸美托洛爾緩釋片例如US4927640、US4957745詳細(xì)介紹了琥珀 酸美托洛爾緩釋片的制備方法。倍他洛克緩釋片是一種多單元控釋小丸系統(tǒng)，每片藥片中 含有許多粒小丸。小丸內(nèi)部是細(xì)小的空白丸芯（藥物制劑上常用的丸芯包括：乳糖，微晶 纖維素，玻璃珠或者二氧化硅等），藥物通過(guò)包衣上藥的方法累積到空白丸芯的表面成為含 藥丸芯，然后再在含藥丸芯外面包緩釋衣層形成緩釋微丸，緩釋微丸再和其他輔料混合壓 片。制備過(guò)程中，將美托洛爾鹽涂覆在這些空白丸芯上時(shí)，通過(guò)將該鹽與二氯甲烷和乙醇混 合后將該美托洛爾鹽進(jìn)行涂覆，然后用二氯甲烷和異丙醇為溶劑涂覆另一種速率控制層， 然而，二氯甲燒在食品和藥品藥品管理出版的"GuidanceForIndustry，Q3C_Tablesand List(工業(yè)指南Q3C-片劑和列表）"中被描述為"固有毒性"溶劑，此外，這些珠如上所描述 的那樣，可壓成片劑。所述的添加劑用與濕法制粒法中制劑的藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0004]US5246714也明確地描述了含有可壓成片劑的藥學(xué)活性成分美托洛爾的丸的組合 物和方法。并且，描述了使用毒性溶劑、使用添加劑制備具有用于濕法制粒法中制劑的丸的 片劑質(zhì)量。
[0005] 正如US4927640等所披露的琥珀酸美托洛爾緩釋片，該產(chǎn)品為含有琥珀酸美托洛 爾緩釋微丸及其他輔料壓制成的片劑。具有接近零級(jí)的釋放曲線，緩釋時(shí)間達(dá)到20個(gè)小時(shí) 以上。從制劑工藝和臨床用藥安全性角度考慮，我們不難發(fā)現(xiàn)該制劑存在以下2個(gè)方面的 缺點(diǎn)：
[0006] 1.緩釋微丸的制備包括丸芯上藥及包緩釋衣膜兩個(gè)步驟，其中丸芯上藥的工藝過(guò) 程耗時(shí)極長(zhǎng)，導(dǎo)致生產(chǎn)效率低下。
[0007] 2.緩釋微丸在壓片過(guò)程中有可能被壓裂，從而有藥物突釋的風(fēng)險(xiǎn)。
[0008] 3.在涂覆控釋層時(shí)都用到了毒性溶劑，不利于藥品安全的控制。
[0009]4.由于本身的制備工藝，制備過(guò)程中要是用高速高剪切混合器和研磨設(shè)備之類的 機(jī)械，制備過(guò)程長(zhǎng)，工藝更為復(fù)雜，成本更高。
[0010] 微丸上藥、包衣及壓片工藝的復(fù)雜性以及技術(shù)的難度比較高，近年來(lái)，國(guó)內(nèi)美托洛 爾骨架片的專利也并不少見，CN95190340B公布了一種美托洛爾骨架片，其工藝是用羥丙 基甲基纖維素等親水凝膠以及陽(yáng)離子交聯(lián)劑等構(gòu)成骨架達(dá)到緩釋效果。CN201010239672A公布了一種美托洛爾骨架片，其工藝是用羥丙基甲基纖維素和乙基纖維素等組成的混合骨 架，延遲藥物的釋放，達(dá)到緩釋的目的。CN200810224001A公布了一種美托洛爾緩釋骨架片， 其工藝是用羥丙基甲基纖維素和疏水性骨架材料混合作為骨架延緩藥物釋放。
[0011] 在現(xiàn)有技術(shù)的美托洛爾緩釋制劑中，存在如下問(wèn)題：
[0012] 1.大部分都是采用濕法制粒，很多都采用了有機(jī)溶劑或毒性有機(jī)溶劑，對(duì)生產(chǎn)設(shè) 備要求相對(duì)更高；
[0013] 2.由于工藝本身原因，暴露于藥物片表面的藥量相對(duì)更多，在片的表面存在藥物 突釋的風(fēng)險(xiǎn)，而后期藥物釋放量少，有的甚至達(dá)不到20小時(shí)以上的緩釋。
[0014] 3.工藝耗時(shí)更長(zhǎng)，所需要的設(shè)備也更為復(fù)雜，生產(chǎn)效率低，成本更高。
[0015] 因此，需要有一種更為簡(jiǎn)便的美托洛爾緩釋片的生產(chǎn)工藝，且所得產(chǎn)品的釋放度 方面卻要相當(dāng)于現(xiàn)有的市售產(chǎn)品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 本發(fā)明的一個(gè)目的是公開一種有效成分為琥珀酸美托洛爾的緩釋片劑。其包括含 有有效成分美托洛爾的緩釋骨架片片芯，以及包裹在所述片芯外部的緩釋包衣層，所述片 芯由下列組分壓制而成：
[0017] (1)由治療有效量的活性成分美托洛爾及藥用輔料制成的美托洛爾顆粒；
[0018] (2)緩釋輔料；
[0019] (3)制藥上可接受的賦形劑
[0020] 其中緩釋輔料選自以下中的任意一種或多種：水溶性高分子緩釋輔料如丙烯酸樹 月旨、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、纖維素類衍生物例如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基 纖維素、羥丙基纖維素；水不溶性高分子緩釋輔料如丙烯酸樹脂，乙基纖維素，醋酸纖維素、 硬脂酸，優(yōu)選為纖維素類衍生物例如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基 纖維素；更優(yōu)選的纖維素類衍生物為羥丙甲纖維素類，如羥丙甲纖維素K4M(羥丙基纖維素 K4MPremium)、K15M(輕丙基纖維素K15MPremium)、K100M(輕丙基纖維素K100MPremium)、 羥丙甲纖維素K100LVCR(羥丙基纖維素KlOOPremiumLVCR)、羥丙甲纖維素K100MCR(羥 丙基纖維素K4100MPremiumCR)、羥丙甲纖維素E5 (羥丙基纖維素?E5)。
[0021] 所述藥用輔料或制藥上可接受的賦形劑可以是選自填充劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、緩釋 輔料，所述填充劑選自微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉，所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、 硬脂富馬酸鈉、氫化蓖麻油、硬脂酰富馬酸鈉，所述助流劑選自滑石粉或微粉硅膠，所述緩 釋輔料如前所定義。
[0022] 本發(fā)明中，所述的緩釋包衣層，包衣所用的物質(zhì)可以是如上所定義并列舉的緩釋 輔料，更具體地，優(yōu)選的包衣用物質(zhì)為纖維素類衍生物，更優(yōu)選為親水性的纖維素類衍生 物，更優(yōu)選為羥丙甲纖維素類衍生物。如羥丙甲纖維素K4M(羥丙基纖維素K4MPremium)、 K15M(羥丙基纖維素K15MPremium)、K100M(羥丙基纖維素K100MPremium)、羥丙甲纖維 素K100LVCR(羥丙基纖維素K100PremiumLVCR)、羥丙甲纖維素K100MCR(羥丙基纖維 素K4100MPremiumCR)、羥丙甲纖維素E5(羥丙基纖維素?E5)，更優(yōu)選為羥丙甲纖維素 E5(羥丙基纖維素?E5)。
[0023] 本發(fā)明中，進(jìn)一步地，涉及本發(fā)明所美托洛爾緩釋片的處方重量比例，其中，活 性成分美托洛爾的重量為片芯總重的10 %?50%，所述緩釋輔料的重量為片芯總重 的40% -80%，所述填充劑的用量為片芯總重的0% -20%，所述潤(rùn)滑劑為片芯總重的 0. 05% -5%，所述助流劑為片芯總重的0. 1 % -4%，包衣增重為片芯總重的3% -30%;優(yōu)選 為，所述活性成分美托洛爾的重量為片芯總重的20%?40%，所述緩釋輔料的重量為片芯 總重的40% -70%，所述填充劑的用量為片芯總重的0% -20%，所述潤(rùn)滑劑為片芯總重的 0. 05% -5%，所述助流劑為片芯總重的0. 1% -3%，包衣增重為片芯總重的3% -20%。更 優(yōu)選為，所述活性成分美托洛爾的重量為片芯總重的25%?35%，所述緩釋輔料的重量為 片芯總重的50% -70%，所述填充劑的用量為片芯總重的0% -15%，所述潤(rùn)滑劑為片芯總 重的0. 1% -2%，所述助流劑為片芯總重的0. 1% -2%，包衣增重為片芯總重的5% -20%。
[0024] 本發(fā)明中，美托洛爾可以是活性化合物美托洛爾，也可以是美托洛爾在藥學(xué)上可 接受的鹽、堿或酯，優(yōu)選的鹽為美托洛爾有機(jī)酸鹽，如富馬酸美托洛爾、酒石酸美托洛爾、琥 珀酸美托洛爾。
[0025] 本發(fā)明技術(shù)人員驚奇的發(fā)現(xiàn)通過(guò)將琥珀酸美托洛爾與一部分輔料先進(jìn)行制粒，然 后將顆粒與其他輔料混合后壓片，可以顯著降低藥物起始階段突釋的風(fēng)險(xiǎn)，有效降低藥物 的前期釋放速率，并且增加藥物的后期釋放速率，從而使整體的藥物釋放曲線更加接近零 級(jí)。
[0026] 在琥珀酸美托洛爾緩釋片的研宄中，本發(fā)明技術(shù)人員還發(fā)現(xiàn)當(dāng)對(duì)上述工藝生產(chǎn)的 片芯進(jìn)行包衣，使片芯被一層緩釋衣膜所包裹，能夠很好的控制了藥物前期的釋放，結(jié)合前 述的片芯制備工藝，可以使琥珀酸美托洛爾緩釋片的釋放速率更加接近零級(jí)。因此，在一個(gè) 更優(yōu)的實(shí)施例中，本發(fā)明所述美托洛爾緩釋片還包括在片芯外部再包一層緩釋包衣層的步 驟。
[0027] 進(jìn)一步地，本發(fā)明提供了一種制備本發(fā)明所述美托洛爾緩釋片的方法，所述緩釋 片制備方法為：先將藥物美托洛爾與部分緩釋輔料及部分賦形劑進(jìn)行混合制粒，然后將制 得的顆粒與剩余的緩釋輔料及賦形劑混合