均勻，壓制成片芯，在壓制成的片芯外再包一層 緩釋包衣層，即得。
[0028]具體地，本發(fā)明所述美托洛爾緩釋片的制備方法，包括如下步驟：
[0029] (1)將處方量的有效成分美托洛爾與部分緩釋輔料、潤滑劑、粘合劑混合均勻，直 接進(jìn)行干法制粒；
[0030] (2)將步驟（1)中所得顆粒與剩余緩釋輔料、潤滑劑、粘合劑混合均勻，壓制成片 芯；
[0031] (3)在步驟（2)所得片芯上再包裹一層緩釋包衣層，所述緩釋衣層為纖維素類衍 生物，優(yōu)選為羥丙甲纖維素類。
[0032] 當(dāng)然，在制備本發(fā)明所述美托洛爾緩釋片時(shí)，將美托洛爾與部分緩釋輔料、潤滑 劑、粘合劑混合后的制粒步驟中，除干法直接制粒方法外，也可以采用濕法制粒，同樣可以 實(shí)現(xiàn)本發(fā)明有效降低藥物的前期釋放速率，并且增加藥物的后期釋放速率的效果，只是，在 工藝上，不如干法直接制粒簡(jiǎn)單。
[0033] 本發(fā)明中，對(duì)所制備得到的美托洛爾緩釋片芯進(jìn)行包衣，緩釋包衣層原料，例如可 以是選自纖維素類衍生物，如羥丙甲纖維素E5 (羥丙基纖維素?E5)。在配置包衣液時(shí)，所 用的溶劑可以是有機(jī)溶劑，如乙醇、丙醇、乙二醇、二氯甲烷，也可以是單用水，或者也可以 是水與有機(jī)溶劑的混合體系，更優(yōu)選地，為水。配置時(shí)，將所述例如纖維素類衍生物分散溶 于水中，配置成濃度約為1 % -10%的溶液或混懸液，然后將所述溶液或混懸液通過包衣設(shè) 備噴到片芯上進(jìn)行包衣，包衣增重為片芯總重的3% -30%，優(yōu)選為增重8% -16%。包衣過 程，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，參照制劑工具書及現(xiàn)有公開的文獻(xiàn)技術(shù)，是容易實(shí)現(xiàn)的。
[0034] 在制備所述美托洛爾緩釋片的過程中，與有效成分事先混合壓制成顆粒的緩釋輔 料占片芯總緩釋輔料的重量比例為的20% -50%，優(yōu)選為30% -45%。通過將琥珀酸美托 洛爾與一部分輔料先進(jìn)行制粒，然后將顆粒與其他輔料混合后壓片，可以顯著的降低藥物 的前期釋放速率，并且增加藥物的后期釋放速率，從而使整體的藥物釋放曲線更加接近零 級(jí)。雖然本專利無意與任何的藥物釋放機(jī)理綁定，但是對(duì)于該現(xiàn)象的一個(gè)可能的解釋是：由 于先將藥物與部分輔料進(jìn)行制粒，然后將含藥顆粒與外加的緩釋輔料進(jìn)行混合，使得含藥 顆粒被外加的緩釋輔料包裹，所以減少了暴露于片表面的藥物的量，從而與普通骨架型緩 釋片相比，減少了前期的藥物釋放；隨著骨架的溶蝕，片芯中包裹的含有藥物的顆粒逐漸暴 露出來，從而與普通的骨架型緩釋片相比，提高了后期的釋放。
[0035] 經(jīng)過實(shí)驗(yàn)我們發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明琥珀酸美托洛爾的緩釋片，簡(jiǎn)化了現(xiàn)有技術(shù)制備美托 洛爾緩釋片的制備工藝，但卻達(dá)到了與市售美托洛爾緩釋片釋放度相當(dāng)甚至更佳的釋放效 果，具有工藝操作簡(jiǎn)單、生產(chǎn)周期短、生產(chǎn)效率更高的優(yōu)點(diǎn)，并且，本發(fā)明所述美托洛爾緩釋 片沒有藥物突釋的風(fēng)險(xiǎn)，釋放時(shí)可以減少前期藥物的釋放，并隨著骨架的溶蝕，，提高了后 期藥物的釋放，釋放度優(yōu)于現(xiàn)有產(chǎn)品，且符合有關(guān)釋放度的要求。
【附圖說明】
[0036] 圖1本發(fā)明實(shí)施例1琥珀酸美托洛爾緩釋片及市售琥珀酸美托洛爾緩釋片對(duì)照品 (Brand)的溶出曲線對(duì)比圖，相似因子F2 = 79。
[0037] 圖2本發(fā)明實(shí)施例2琥珀酸美托洛爾緩釋片及市售琥珀酸美托洛爾緩釋片對(duì)照品 (Brand)的溶出曲線對(duì)比圖，相似因子F2 = 73。
[0038] 圖3本發(fā)明實(shí)施例3琥珀酸美托洛爾緩釋片及市售琥珀酸美托洛爾緩釋片對(duì)照品 (Brand)的溶出曲線對(duì)比圖，相似因子F2 = 55。
[0039] 圖4本發(fā)明實(shí)施例4琥珀酸美托洛爾緩釋片及市售琥珀酸美托洛爾緩釋片對(duì)照品 (Brand)的溶出曲線對(duì)比圖，相似因子F2 = 92。
[0040] 圖5本發(fā)明實(shí)施例5琥珀酸美托洛爾緩釋片及市售琥珀酸美托洛爾緩釋片對(duì)照品 (Brand)的溶出曲線對(duì)比圖，相似因子F2 = 68。
[0041] 圖6本發(fā)明實(shí)施例6琥珀酸美托洛爾緩釋片及市售琥珀酸美托洛爾緩釋片對(duì)照品 (Brand)的溶出曲線對(duì)比圖，相似因子F2 = 55。
[0042] 圖7本發(fā)明實(shí)施例7琥珀酸美托洛爾緩釋片及市售琥珀酸美托洛爾緩釋片對(duì)照品 (Brand)的溶出曲線對(duì)比圖，相似因子F2 = 88。
【具體實(shí)施方式】
[0043]下面列舉一些具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)的說明，需要指出的是，本發(fā)明 所列實(shí)施例，并不是為了限制本發(fā)明的技術(shù)方案，只是為了更好地說明本發(fā)明：
[0044] 實(shí)施例1 :
[0045] 處方
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種美托洛爾緩釋片，其包括含有有效成分美托洛爾的緩釋骨架片片芯，以及包裹 在所述片芯外部的緩釋包衣層，所述片芯由下列組分壓制而成： (1) 由治療有效量的活性成分美托洛爾及藥用輔料制成的美托洛爾顆粒； (2) 緩釋輔料； (3) 制藥上可接受的賦形劑。
2. 權(quán)利要求1所述的美托洛爾緩釋片，其中緩釋輔料選自以下中的任意一種或多種： 水溶性高分子緩釋輔料如丙烯酸樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、纖維素類衍生物例如甲 基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素；水不溶性高分子緩釋輔料如丙 烯酸樹脂，乙基纖維素，醋酸纖維素、硬脂酸，優(yōu)選為纖維素類衍生物例如甲基纖維素、羥甲 基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素；更優(yōu)選為羥丙甲基類纖維素；所述藥用輔料或 制藥上可接受的賦形劑選自填充劑、潤滑劑、助流劑、緩釋輔料中的任意一種或多種，所述 填充劑選自微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉，所述潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸 鈉、氫化蓖麻油、硬脂酰富馬酸鈉，所述助流劑選自滑石粉或微粉硅膠，所述緩釋輔料如前 所定義。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的美托洛爾緩釋片，其中所述緩釋包衣層為纖維素類衍生物， 優(yōu)選為親水性纖維素類衍生物，更優(yōu)選為羥丙甲纖維素類衍生物。
4. 權(quán)利要求2所述的美托洛爾緩釋片，其中所述活性成分美托洛爾的重量為片芯總 重的10%?50%，所述緩釋輔料的重量為片芯總重的40% -80%，所述填充劑的用量為 片芯總重的0% -20%，所述潤滑劑為片芯總重的0. 05% -5%，所述助流劑為片芯總重的 0. 1% -4%，包衣增重為片芯總重的3% -30% ;優(yōu)選為，所述活性成分美托洛爾的重量為片 芯總重的20%?40%，所述緩釋輔料的重量為片芯總重的40% -70%，所述填充劑的用量 為片芯總重的0% -20%，所述潤滑劑為片芯總重的0. 05% -5%，所述助流劑為片芯總重的 0. 1% -3%，包衣增重為片芯總重的5% -20%。
5. 權(quán)利要求1-4中任意一權(quán)利要求所述的美托洛爾緩釋片，其中所述美托洛爾為活性 美托洛爾或其制藥上可接受鹽或酯，優(yōu)選為美托洛爾有機(jī)酸鹽，更優(yōu)選為琥珀酸美托洛爾、 富馬酸美托洛爾或酒石酸美托洛爾。
6. 制備權(quán)利要求1-5中任意一權(quán)利要求所述美托洛爾緩釋片的方法，所述緩釋片制備 方法為：先將藥物美托洛爾與部分緩釋輔料及部分賦形劑進(jìn)行混合制粒，然后將制得的顆 粒與剩余的緩釋輔料及賦形劑混合均勻，壓制成片芯，在壓制成的片芯外再包一層緩釋包 衣層，即得。
7. 權(quán)利要求6所述美托洛爾緩釋片的制備方法，所述方法具體為： (1) 將處方量的有效成分美托洛爾與部分緩釋輔料、潤滑劑、粘合劑混合均勻，直接進(jìn) 行干法制粒； (2) 將步驟（1)中所得顆粒與剩余緩釋輔料、潤滑劑、粘合劑混合均勻，壓制成片芯； (3) 在步驟（2)所得片芯上再包裹一層緩釋包衣層，所述緩釋衣層為纖維素類衍生物， 優(yōu)選為羥丙甲纖維素類。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法，所述包衣程序?yàn)椋簩⑺鼍忈尠聦釉?，例如纖 維素類衍生物，用水配置成濃度1% -10%的溶液，將所述溶液噴到片芯上進(jìn)行包衣，包衣 增重為片芯總重的3% -30%，優(yōu)選為增重5% -20%。
9. 權(quán)利要求6或7所述的制備方法，步驟（1)部分緩釋輔料占片芯總緩釋輔料的重量 比例為的20 % -60 %，優(yōu)選為30 % -50 %。
10. 包含權(quán)利要求6-9中任意一權(quán)利要求所述方法制備得到的美托洛爾緩釋片在制備 具有預(yù)防和治療心血管疾病藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明公開一種美托洛爾緩釋片及其制備方法，其含有有效成分美托洛爾。所述制備方法為：首先將藥物與一部分輔料進(jìn)行制粒，然后將制得的顆粒與其他緩釋輔料混合，壓制片芯，在片芯外部再包一層緩釋包衣，從而形成釋藥速率接近零級(jí)，緩釋時(shí)間可以達(dá)到20小時(shí)以上的釋放曲線。
【IPC分類】A61P9-00, A61K9-28, A61K31-138, A61K9-36
【公開號(hào)】CN104523642
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510029840
【發(fā)明人】田武
【申請(qǐng)人】田武
【公開日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2015年1月21日