一種右蘭索拉唑腸溶制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種右蘭索拉唑腸溶片及其制備方法。該右 蘭索拉唑腸溶片為口服，其中右蘭索拉唑與特定輔料制備成含藥丸芯，含藥丸芯外包裹隔 離層和腸溶層。另外，本發(fā)明還設(shè)計(jì)該制劑的制備方法，采用本制備方法提高了腸溶小丸的 耐壓性，避免腸溶包裹層在壓片時(shí)被破壞。
【背景技術(shù)】
[0002] 質(zhì)子泵抑制劑（PPI)為苯并咪唑類衍生物，特異性和非競(jìng)爭(zhēng)性的作用于H+/ K+-ATP酶，治療消化性潰瘍。質(zhì)子泵抑制劑多為脂溶性弱堿性，吸收入血后進(jìn)入壁細(xì)胞分泌 小管、小管泡腔中酸性環(huán)境后，活化產(chǎn)物一般為活性次磺酸和次磺酰胺，與H+ - K+ - ATP 酶巰基偶聯(lián)形成一個(gè)不可逆的共價(jià)二硫鍵，阻斷H+ - K+轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，從而抑制胃酸分泌。用 于非糜爛性胃食管返流疾病（GERD)引起的胃灼熱，糜爛性食管炎（EE)治療和治愈后糜爛 性食管炎的維持治療。
[0003] 胃食管反流性疾病（GERD)是胃食管腔因過度接觸（或暴露于）胃液而引起的臨 床胃食管反流癥和食管黏膜損傷的疾病。質(zhì)子泵抑制劑通過非競(jìng)爭(zhēng)性不可逆的對(duì)抗作用， 抑制胃壁細(xì)胞內(nèi)的質(zhì)子泵，產(chǎn)生較H2受體阻滯劑更強(qiáng)更持久的抑酸效應(yīng)。蘭索拉唑?yàn)槟壳?臨床上常用的此類藥物。
[0004] 右旋蘭索拉唑是質(zhì)子泵抑制劑蘭索拉唑的對(duì)映體，屬于第二代質(zhì)子泵抑制劑，其 活性明顯高于消旋的蘭索拉唑，毒副作用低于消旋的蘭索拉唑，目前已經(jīng)在國(guó)外上市?，F(xiàn)有 的結(jié)果表明：右旋蘭索拉唑的藥效好于左旋構(gòu)型的蘭索拉唑，消旋體的藥效主要來自右旋 蘭索拉唑。右蘭索拉唑結(jié)構(gòu)中存在亞磺?；讲⑦溥虻幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)，其穩(wěn)定性極易受酸性條 件影響，化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生破壞性變化，出現(xiàn)變色和聚合現(xiàn)象，因而右蘭索拉唑在偏酸性的稀釋 劑中不穩(wěn)定。口服后，易被胃中胃酸破壞分解而降低藥物起效速度和生物利用度，腸溶制劑 是提高其生物利用度和療效的關(guān)鍵技術(shù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明涉及一種腸溶片劑，該制劑包括：藥物活性成分質(zhì)子泵抑制劑右蘭索拉唑， 填充劑如蔗糖、淀粉、微晶纖維素、乳糖、甘露醇和山梨醇等，粘合劑如淀粉漿、羥丙甲基纖 維素、羥丙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮等，崩解劑如羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素等，潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉和微分硅膠 等，增塑劑如檸檬酸三乙酯、PEG4000、PEG6000、甘油和丙二醇等，腸溶材料如丙烯酸樹脂 類、蟲膠和聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯等。
[0006] 通過腸溶包衣是快速有效的制備腸溶制劑的方法，腸溶衣層通常包裹在整個(gè)制劑 單元的外層，保護(hù)藥物在酸性環(huán)境內(nèi)不崩解，起到腸溶的作用。多單元給藥系統(tǒng)是近年出現(xiàn) 的新型給藥方式，它是將藥物分散在若干個(gè)獨(dú)立的單元內(nèi)，獨(dú)立的單元組合在一起，做成微 丸、微片等；其中以微丸為代表的多單元給藥系統(tǒng)更具優(yōu)勢(shì)。微丸比片劑在體內(nèi)的分布面積 大，片劑易造成局部藥物濃度過大，產(chǎn)生局部刺激性，微丸則以單元小丸廣泛地分布在胃腸 道中釋放藥物，有效避免了局部藥物濃度過大。同時(shí)因?yàn)槎鄦卧o藥系統(tǒng)由數(shù)量眾多的微 球、微丸等含藥亞單元組成，釋藥行為是組成一個(gè)劑量的多個(gè)小丸釋藥行為的總和，個(gè)別小 丸制備上的缺陷不至于對(duì)整個(gè)制劑的釋藥行為產(chǎn)生嚴(yán)重影響，保證了臨床用藥的安全性。 將微球多單元給藥系統(tǒng)與腸溶包衣技術(shù)結(jié)合可以綜合兩種技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，但也給制劑工藝研 宄帶來了新的困難。微球多單元給藥系統(tǒng)最終劑型有兩種：一種是將其分散單元裝入空心 膠囊而成膠囊劑；另一種是將其壓制成片劑。前者相對(duì)比較簡(jiǎn)單，目前上市的品種多屬于 這種類型。但是，由于膠囊一般體積過大，患者吞咽難度相對(duì)較大，不利于提高用藥的順應(yīng) 性；膠囊劑存在著劑量無法分割上的不足，對(duì)于需要隨時(shí)調(diào)整劑量的藥物來說，片劑具有更 靈活的給藥方案。在生產(chǎn)工藝上，灌裝膠囊的生產(chǎn)成本和貯存成本高，而片劑的高生產(chǎn)率有 利于低成本的規(guī)?；a(chǎn)和減輕人們的用藥負(fù)擔(dān)。理想的包衣微丸片劑口服之后要求能夠 在胃腸液中快速崩解為獨(dú)立的微丸，且微丸釋藥特性沒有或者很少受到壓片工藝過程的影 響而能夠保持其釋藥特征。微丸可以變形，但不能破裂，給制劑工藝造成了很大的困難。
[0007] 本發(fā)明方法首先在合適的流化床設(shè)備中，通過噴霧制劑將右蘭索拉唑與其他賦形 劑一起噴霧干燥成丸芯。丸芯除右蘭索拉唑外，可以包括其他賦型材料，如各種糖類、不同 分子量的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、纖維素衍生物、羥丙甲基纖維素、羧甲基淀 粉鈉等；為了保證后續(xù)制備的腸溶小丸具有合適的彈性，丸芯中需要加入可以增加丸芯彈 性的成分，如檸檬酸三乙酯、甘油、PEG等。第二步將隔離層噴敷在載藥小丸上，其中隔離層 包括各種糖類、不同分子量的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、纖維素衍生物類等粘 合劑和適宜的助劑如增塑劑、分散劑等。最后將腸溶材料噴敷在帶有隔離層的小丸上。腸溶 材料可以是蟲膠、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、丙烯酸樹脂類如甲基丙烯酸共聚物（L30D-55)、 聚乙烯類如聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯等物質(zhì)中的一種或幾種混合物。接著將壓片用的輔料 混合均勻，預(yù)先制備成干顆粒，將顆粒篩分后，選擇合適粒徑并控制不同粒徑顆粒的比例， 與腸溶層包衣的小丸及助流劑混勻后壓片。壓片用輔料包括稀釋劑如預(yù)膠化淀粉、甘露醇、 乳糖、水溶性丙烯酸樹脂及纖維素衍生物等，助流劑如微粉硅膠、硬脂酸鎂等。制備好的片 劑按照中國(guó)藥典方法檢測(cè)耐酸力，應(yīng)每片的釋放量不大于標(biāo)示量的10%。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 以下實(shí)施例用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行舉例說明，并無意于限定本發(fā)明的范圍。
[0009] 實(shí)施例1
[0010] 右蘭索拉唑 500克 蔗糖 300克 羥丙甲纖維素 45克 羧甲基淀粉鈉 30克 檸檬酸三乙酯 300克 純化水 1000克
[0011] 將羥丙甲纖維素和檸檬酸三乙酯溶解在水中，右蘭索拉唑、羧甲基淀粉鈉和蔗糖 混合均勻后放入流化床，采用切線噴霧技術(shù)，制備干燥微球，即含藥丸芯。制得的丸芯經(jīng)過 篩分，保留60目以下和80目以上顆粒。
[0012] 實(shí)施例2
[0013] 右蘭索拉唑 500克 微晶纖維素 200克 羥丙甲纖維素 45克 羧甲基淀粉鈉 30克 檸檬酸三乙酯 300克 純化水 1000以
[0014] 將羥丙甲纖維素和檸檬酸三乙酯溶解在水中，右蘭索拉唑、羧甲基淀粉鈉和微晶 纖維素混合均勻后放入流化床，采用切線噴霧技術(shù)，制備干燥微球，即含藥丸芯。制得的丸 芯經(jīng)過