氨酸活性炭組合物吸附量對制備N-乙酰半胱氨酸活性炭復(fù)合物具有決定性作用， 吸附量在15~65wt%的特定范圍中所制備的復(fù)合物，其載藥量、包封率及緩釋時間均較理 想，可以用于制備肝臟疾病的藥物。
[0023] 進一步的，本發(fā)明所述的N-乙酰半胱氨酸活性炭組合物，其具有明顯緩釋效果， 緩釋時間為5~8小時。
[0024] 進一步的，本發(fā)明所述的N-乙酰半胱氨酸活性炭組合物的粒徑0. 4~2 μ m，優(yōu)選 0· 7 ~L 5 μ m〇
[0025] 進一步的，本發(fā)明所述的活性炭為改性活性炭，所述改性活性炭的制備方法為：取 研磨活性炭，篩分出適宜粒徑，在酸性溶液中充惰性氣體并進行高溫處理，減壓干燥，即得 改性活性炭。
[0026] 所述的改性活性炭的目的是為了實現(xiàn)活性炭更有效地吸附N-乙酰半胱氨酸，需 要結(jié)合N-乙酰半胱氨酸的特點進行針對性地改性。
[0027] 進一步的，所述的惰性氣體可以是氮氣。
[0028] 所述惰性氣體的作用是對活性炭的表面化學(xué)性質(zhì)進行改性，改變活性炭容易吸附 氧氣的缺陷，進而提高其吸附性能，防止吸附在活性炭上藥物的氧化；優(yōu)選采用20°C條件 下，以惰性氣體N 2為載氣改性活性炭材料，提高活性炭表面上引入豐富的含氮官能團，對 N-乙酰半胱氨酸具有較強的吸附能力，吸附量比未改性的活性炭的吸附量顯著增大。
[0029] 進一步的，所述的酸性溶液選自硝酸、鹽酸。
[0030] 進一步的，所述高溫超聲處理的溫度為80~90°C。
[0031] 由于N-乙酰半胱氨酸里含有巰基，巰基是典型的軟堿性配位基團，能與軟酸金屬 離子Pb 2+形成穩(wěn)定螯合物，因此，利用經(jīng)酸性溶液氧化后的活性炭在高溫下進行熱處理，使 得活性炭表面的酸性含氧官能團大量分解，形成了一些新的堿性部位。
[0032] 進一步的，需要控制活性炭的粒徑：對活性炭進行粉碎過篩處理使其粒徑在 0. 1~2 μ m范圍內(nèi)，優(yōu)選的粒徑范圍是0. 1~0. 2 μ m，有利于增加藥用活性炭的比表面積， 增大吸附量，利于N-乙酰半胱氨酸活性炭組合物的制備。
[0033] 本發(fā)明的第二方面涉及一種N-乙酰半胱氨酸活性炭藥物復(fù)合物，其包含第一方 面任一項所述的藥物組合物和載體材料，所述藥物組合物與載體材料的重量比為1 : 1~ 6,優(yōu)選為1 : 1.5~4,更優(yōu)選為1 : 2~3。
[0034] 本發(fā)明所述的N-乙酰半胱氨酸活性炭藥物復(fù)合物，其中所述的載體材料選自聚 丙烯酸樹脂、明膠、殼聚糖、白蛋白、海藻酸鈉中的任意一種或任意多種。
[0035] 進一步的，本發(fā)明所述的N-乙酰半胱氨酸活性炭藥物復(fù)合物，其具有明顯緩釋效 果，緩釋時間為8~12小時。
[0036] 進一步的，本發(fā)明所述的N-乙酰半胱氨酸活性炭藥物復(fù)合物，其中所述的復(fù)合物 的粒徑50~200 μ m，優(yōu)選的粒徑為80~140 μ m。
[0037] 本發(fā)明的第三方面涉及第一方面任一項的N-乙酰半胱氨酸活性炭組合物的制備 方法，所述的制備方法包括以下步驟：
[0038] 將含有N-乙酰半胱氨酸的溶液與經(jīng)酸性溶液處理的活性炭按比例混合，超聲分 散混勻，即得到N-乙酰半胱氨酸活性炭藥物組合物，所述的N-乙酰半胱氨酸和活性炭混合 的重量比為1 : 0.5~5,優(yōu)選的重量比為I : 1~4. 5,進一步優(yōu)選的重量比為1 : 2~ 3. 5,更優(yōu)選的重量比為1 : 2. 5~3。
[0039] 進一步的，制得的N-乙酰半胱氨酸活性炭組合物中，其活性炭吸附N-乙酰半胱氨 酸的吸附量以所述N-乙酰半胱氨酸重量占所述活性炭和N-乙酰半胱氨酸重量的百分數(shù) 計，為15~65wt%，優(yōu)選為20~55wt%，更優(yōu)選為30~45wt%。
[0040] 進一步的，制得的N-乙酰半胱氨酸活性炭組合物，其具有明顯緩釋效果，緩釋時 間為5~8小時。
[0041] 進一步的，制得的N-乙酰半胱氨酸活性炭組合物，其中所述的組合物的粒徑 0· 4 ~2 μ m，優(yōu)選 0· 7 ~1. 5 μ m。
[0042] 本發(fā)明的第四方面涉及第二方面任一項的N-乙酰半胱氨酸活性炭復(fù)合物的制備 方法，所述的制備方法包括以下步驟：
[0043] 將溶脹的載體材料與第一方面任一項所述的N-乙酰半胱氨酸活性炭藥物組合物 按比例混合，攪拌成混懸液，加入表面活性劑，脫水、固化，即得N-乙酰半胱氨酸活性炭藥 物復(fù)合物，所述藥物組合物與載體材料的重量比為I : 1~6,優(yōu)選為1 : 1.5~4,更優(yōu)選 為1 : 2~3。
[0044] 進一步的，所述的載體材料選自聚丙烯酸樹脂、明膠、殼聚糖、白蛋白、海藻酸鈉中 的任意一種或任意多種。
[0045] 進一步的，制得的N-乙酰半胱氨酸活性炭藥物復(fù)合物，其具有明顯緩釋效果，緩 釋時間為8~12小時。
[0046] 進一步的，制得的N-乙酰半胱氨酸活性炭藥物復(fù)合物，其中所述的復(fù)合物的粒徑 為50~200 μ m，優(yōu)選的粒徑為80~140 μ m。
[0047] 進一步的，所述的表面活性劑為液體石蠟、司盤-80。
[0048] 本發(fā)明的第五方面涉及第一方面任一項所述的藥物組合物或第二方面任一項所 述的藥物復(fù)合物在用于制備肝臟疾病藥物的用途。
[0049] 本發(fā)明的第六方面涉及一種N-乙酰半胱氨酸活性炭藥物復(fù)配物，其包含為第一 方面任一項所述的藥物組合物和/或第二方面任一項所述的藥物復(fù)合物，以及與藥學(xué)上可 接受的輔料混合制成任何一種臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型。
[0050] 根據(jù)本發(fā)明第六方面的N-乙酰半胱氨酸活性炭藥物復(fù)配物，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng) 域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，其中所述的藥學(xué)上各種可接受的輔料包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、 賦形劑、填充劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、吸收促進劑、潤滑劑等。
[0051] 根據(jù)本發(fā)明第六方面的N-乙酰半胱氨酸活性炭藥物復(fù)配物，其中所述的制成任 何一種臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型包括注射劑、口服制劑等。復(fù)配物在制成注射劑時，為 了增加其溶解度，可以加入聚山梨酯80、聚乙二醇類、丙二醇類、丙三醇類等助溶劑。輸液中 可以加入用于調(diào)節(jié)滲透壓的等滲調(diào)節(jié)劑，如氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄 糖、木糖醇、山梨醇、蔗糖、甘氨酸等。復(fù)配物在制成口服制劑時，可選擇的稀釋劑或填充劑 有：淀粉、蔗糖、磷酸鈣、阿拉伯樹膠、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露糖醇等；可 選擇的保濕劑如甘油；可選擇的粘合劑有：羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉 漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素等；可選擇的崩解劑有：瓊脂、碳酸鈣、海藻酸、 碳酸鈉、干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素 等；可選擇的溶液阻滯液如石蠟；可選擇的潤滑劑有：硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、 微粉硅膠等；可選擇的吸收促進劑如季銨化合物；可選擇的潤濕劑如鯨蠟醇和甘油單硬脂 酸酯等。
[0052] 本發(fā)明的第七方面涉及第六方面所述的復(fù)配物在用于制備肝臟疾病藥物的用途。
[0053] 根據(jù)本發(fā)明第五方面和第七方面的用途，其中所述的肝臟疾病選自肝纖維化，急、 慢性肝疾病，肝硬化，酒精性、非酒精性肝病，脂肪性肝病等。
[0054] 肝纖維化是指肝臟纖維組織彌漫性增生，它是各種慢性肝臟疾病的共同終末途 徑?；罨母涡菭罴毎纱罅康募毎饣|(zhì)是肝纖維化的中心環(huán)節(jié)，肝星狀細胞不僅合 成新細胞外基質(zhì)，同時也合成干擾正常間質(zhì)的基質(zhì)金屬蛋白酶。在肝纖維化過程中，以肝星 狀細胞為中心的旁分泌和自分泌作用下不斷使病情惡化。而氧化應(yīng)激導(dǎo)致肝星狀細胞激活 的重要因素，因此，消除各種自由基是治療肝纖維化的基礎(chǔ)，N-乙酰半胱氨酸具有較強的抗 氧化性能，從機制上說明其具有較好的治療肝纖維化作用。另外，腸道菌群的失調(diào)對肝纖維 化的發(fā)展起促進作用，細菌釋放的內(nèi)毒素進入人體循環(huán)，活化免疫細胞，釋放炎癥因子。因 此，減少細菌內(nèi)毒素的產(chǎn)生和進入體內(nèi)可以減緩肝纖維化的進展，而活性炭作為吸附惰性 載體，對細菌內(nèi)毒素具有較好的吸附作用，從一定程度上抑制了疾病的進展。
[0055] 非酒精性脂肪性肝炎是指除去酒精和其他明確的肝損害因素所致的以慢性肝細 胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合癥演變的脂肪性肝炎。非酒精性脂肪性肝炎與 肝纖維化的發(fā)病機制不同，兩者的治療效果也不同。
[0056] 本發(fā)明的有益效果在于：
[0057] (1)首次發(fā)現(xiàn)了 N-乙酰半胱氨酸活性炭藥物組合物中N-乙酰半胱氨酸與活性炭 的特定重量配比1 : 〇. 5~5及N-乙酰半胱氨酸活性炭藥物組合物與載體材料的特定重 量比例I : 1~6,上述兩種比例顯示N-乙酰半胱氨酸活性炭藥物組合物和復(fù)合物具有明 顯緩釋效果，并且對肝纖維化，急、慢性肝疾病，肝硬化，酒精性、非酒精性肝病，脂肪性肝病 等疾病的治療具有決定性作用。
[0058] (2)首次提供了一種N-乙酰半胱氨酸、活性炭或N-乙酰半胱氨酸、活性炭及載體 按特定比例混合制備治療肝纖維化，急、慢性肝疾病，肝硬化，酒精性、非酒精性肝病，脂肪 性肝病的N-乙酰半胱氨酸活性炭藥物組合物、復(fù)合物、復(fù)配體及其制備方法和用途，滿足 臨床需要；
[0059] (3)首次對本發(fā)明藥物組合物和復(fù)合物的相互作用和配伍組方進行了藥劑學(xué)和藥 效學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)了 N-乙酰半