胱氨酸活性炭藥物組合物和復(fù)合物對(duì)二甲基亞硝胺所致大鼠 肝纖維化、四氯化碳所致大鼠慢性肝損傷、酒精性肝損傷及高脂飼料所致大鼠非酒精性脂 肪性肝炎具有明顯的治療作用，明顯降低肝纖維化大鼠血清學(xué)指標(biāo)，升高肝組織SOD、GSH 含量，降低肝組織MDA、Hyp、TGF- β i、TCHOL、TG、LDL等含量，顯著抑制肝纖維化和各肝臟疾 病的發(fā)展進(jìn)程。通過(guò)對(duì)比實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，N-乙酰半胱氨酸活性炭藥物組合物和復(fù)合物實(shí)驗(yàn)組與 正常組、模型組、單用乙酰半胱氨酸組和水飛薊賓組相比，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異均顯著（P〈〇. 05)，表 明N-乙酰半胱氨酸活性炭藥物組合物和復(fù)合物治療肝臟疾病效果顯著，其結(jié)果是本技術(shù) 領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所意想不到的；
[0060] (4)本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品質(zhì)量和收率高，藥品制劑均勻穩(wěn)定；
[0061] (5)進(jìn)行穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明藥物組合物和復(fù)合物各項(xiàng)指標(biāo)均比較穩(wěn)定，保證 了臨床用藥的安全；
[0062] (6)本發(fā)明組合物、復(fù)合物合并用藥療效確切，且減少了相對(duì)用藥劑量，而且具有 良好的生物安全性，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。
【附圖說(shuō)明】
[0063] 圖1 :乙酰半胱氨酸、乙酰半胱氨酸加載體材料、N-乙酰半胱氨酸活性炭組合物與 N-乙酰半胱氨酸活性炭復(fù)合物緩釋效果實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖。
[0064] 圖2 :N-乙酰半胱氨酸活性炭復(fù)合物顯微圖（放大倍數(shù)200)。
[0065] 圖3 :N-乙酰半胱氨酸活性炭復(fù)合物掃描電鏡圖。
[0066] 圖4 :N-乙酰半胱氨酸活性炭復(fù)合物粒徑分布圖。
【具體實(shí)施方式】
[0067] 以下將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，進(jìn)一步闡述所述藥物組合 物、復(fù)合物的有益效果。但本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，下列實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不 應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。
[0068] 實(shí)施例1
[0069] N-乙酰半胱氨酸（NAC)與活性炭重量比為I : 1的N-乙酰半胱氨酸活性炭組合 物制備
[0070] 稱(chēng)取活性炭I. 0g，研磨，篩分出粒徑在0· 1-2 μ m活性炭，加入25ml酸性溶液（含 91. 25mgHCl)，在80°C恒溫超聲30min，過(guò)濾，于105°C減壓烘干燥，備用。精密稱(chēng)取NACL 0g， 置于250ml具塞錐形瓶中，加入煮沸30分鐘冷卻的去氧水40ml，溶解。精密加入活性炭 I. 〇g，充氮、密塞，1500rmp攪拌30min，過(guò)濾，50°C減壓干燥，置于密封容器中，即得組合物。
[0071] 實(shí)施例2
[0072] N-乙酰半胱氨酸與活性炭重量比為1 : 2. 5的N-乙酰半胱氨酸活性炭組合物制 備
[0073] 稱(chēng)取活性炭2. 5g，研磨，篩分出粒徑在0· 1-0. 2μπι活性炭，加入25ml酸性溶液 (含91. 25mgHCl)，在80-90°C恒溫超聲30min，過(guò)濾，于105°C減壓烘干燥，備用。精密稱(chēng)取 NACL 0g，置于250ml具塞錐形瓶中，加入煮沸30分鐘冷卻的去氧水40ml，溶解。精密加入 活性炭I. 〇g，充氮、密塞，1500rmp攪拌30min，過(guò)濾，50°C減壓干燥，置于密封容器中，即得 組合物。
[0074] 實(shí)施例3
[0075] N-乙酰半胱氨酸活性炭組合物的吸附量、粒徑范圍及緩釋效果
[0076] 為了說(shuō)明N-乙酰半胱氨酸與活性炭之間的特異性協(xié)同復(fù)配作用，并且二者的協(xié) 同復(fù)配作用對(duì)所制備的N-乙酰半胱氨酸活性炭組合物和復(fù)合物的藥劑學(xué)性質(zhì)及藥效學(xué)具 有顯著的影響，以及找出活性炭對(duì)N-乙酰半胱氨酸產(chǎn)生最強(qiáng)吸附效果的兩者優(yōu)選重量比， 本發(fā)明進(jìn)行不同比例活性炭和N-乙酰半胱氨酸組合物藥劑學(xué)性質(zhì)比較，通過(guò)上述條件制 備組合物，以驗(yàn)證N-乙酰半胱氨酸活性炭組合物中兩者優(yōu)選重量比。
[0077] 活性炭對(duì)N-乙酰半胱氨酸的吸附量采用外標(biāo)法高效液相色譜法測(cè)定，色譜條件 為色譜柱Agilent ODS柱（150mmX4.6mm，5ym);流動(dòng)相：0.01mol/L磷酸鹽緩沖液（取 磷酸二氫鈉 I. 56g，加水700ml溶解后，用磷酸調(diào)pH2. 5,加水至1000ml)-甲醇（90 : 10); 流速：lml/min ;柱溫：30°C ;檢測(cè)波長(zhǎng)：210nm ;進(jìn)樣量：20μ L，在上述色譜條件下，理論踏板 數(shù)和分離度均符合要求，活性炭對(duì)N-乙酰半胱氨酸測(cè)定無(wú)干擾。
[0078] 吸附量測(cè)定：精密稱(chēng)取N-乙酰半胱氨酸活性炭組合物50mg，加入煮沸30分鐘冷 卻的去氧水25ml，超聲提取，同法提取三次，合并濾液，定容至100ml。精密吸取5ml置于 IOml量瓶中，加水定容，按上述色譜條件測(cè)定。吸附量（％)=活性炭吸附N-乙酰半胱氨 酸的量八活性炭+N-乙酰半胱氨酸）總量，結(jié)果見(jiàn)表1。
[0079] 緩釋功能測(cè)定：精密稱(chēng)取按不同重量比制備的N-乙酰半胱氨酸活性炭組合物 0. 5g，裝入預(yù)先處理好的透析袋中，加入5ml人工胃液溶液，兩端扎緊，放入450ml人工胃液 溶液的具塞玻璃瓶中，于（37 ±0. 5) °C水浴恒溫振蕩每分鐘60次/min，定時(shí)取樣5. 0ml，并 補(bǔ)加5. Oml新鮮釋放介質(zhì)，按上述高效液相測(cè)定乙酰半胱氨酸含量方法檢測(cè)，結(jié)果見(jiàn)表1。
[0080] 表1 N-乙酰半胱氨酸活性炭組合物的藥劑學(xué)性質(zhì)
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種N-乙酰半胱氨酸活性炭藥物組合物，其特征在于：所述的藥物組合物包含活 性炭和N-乙酰半胱氨酸，不含EDTA，其中所述的N-乙酰半胱氨酸與活性炭的重量比為 1 : 0.5~5,優(yōu)選的重量比為I : 1~4. 5,進(jìn)一步優(yōu)選的重量比為1 : 2~3. 5,更優(yōu)選 的重量比為1 : 2. 5~3。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于：所述藥物組合物中活性炭吸附 N-乙酰半胱氨酸的吸附量以所述N-乙酰半胱氨酸重量占所述活性炭和N-乙酰半胱氨酸重 量的百分?jǐn)?shù)計(jì)，為15~65wt%，優(yōu)選為20~55wt%，更優(yōu)選為30~45wt%。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于：所述的藥物組合物具有緩釋 效果，緩釋時(shí)間為5~8小時(shí)。
4. 一種N-乙酰半胱氨酸活性炭藥物復(fù)合物，其特征在于：所述的藥物復(fù)合物包含權(quán) 利要求1-3任一項(xiàng)所述的藥物組合物和載體材料，所述藥物組合物與載體材料的重量比為 I : 1~6,優(yōu)選為1 : 1.5~4,更優(yōu)選為1 : 2~3。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物復(fù)合物，其特征在于：所述的載體材料選自聚丙烯酸樹(shù) 月旨、明膠、殼聚糖、白蛋白、海藻酸鈉中的任意一種或任意多種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的藥物復(fù)合物，其特征在于：所述的藥物復(fù)合物具有緩釋 效果，緩釋時(shí)間為8~12小時(shí)。
7. 權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的N-乙酰半胱氨酸活性炭藥物組合物的制備方法，其特征 在于包括如下步驟： 將含有N-乙酰半胱氨酸的溶液與經(jīng)酸性溶液處理的活性炭按比例混合，超聲分散混 勻，即得到N-乙酰半胱氨酸活性炭藥物組合物，所述的N-乙酰半胱氨酸和活性炭混合的重 量比為1 : 0.5~5,優(yōu)選的重量比為I : 1~4. 5,進(jìn)一步優(yōu)選的重量比為1 : 2~3. 5， 更優(yōu)選的重量比為1 : 2. 5~3。
8. 權(quán)利要求4-6任一項(xiàng)所述的N-乙酰半胱氨酸活性炭藥物復(fù)合物的制備方法，其特征 在于包括如下步驟： 將溶脹的載體材料與權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的N-乙酰半胱氨酸活性炭藥物組合物 按比例混合，攪拌成混懸液，加入表面活性劑，脫水、固化，即得N-乙酰半胱氨酸活性炭藥 物復(fù)合物，所述藥物組合物與載體材料的重量比為I : 1~6,優(yōu)選為1 : 1.5~4,更優(yōu)選 為1 : 2~3。
9. 一種N-乙酰半胱氨酸活性炭藥物復(fù)配物，其特征在于：所述的復(fù)配物為權(quán)利要求 1-3任一項(xiàng)所述的藥物組合物和/或權(quán)利要求4-6任一項(xiàng)所述的藥物復(fù)合物，以及與藥學(xué)上 可接受的輔料混合制成任何一種臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型。
10. 權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的藥物組合物、權(quán)利要求4-6任一項(xiàng)所述的藥物復(fù)合物、 權(quán)利要求9所述的復(fù)配物在用于制備肝臟疾病藥物的用途。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥材料領(lǐng)域，公開(kāi)了一種含有效劑量的N-乙酰半胱氨酸活性炭組合物包括N-乙酰半胱氨酸、活性炭，以及N-乙酰半胱氨酸活性炭復(fù)合物包括N-乙酰半胱氨酸、活性炭、載體的制備方法和用途。該藥物組合物和復(fù)合物可制成各種藥學(xué)上可接受的劑型，具有代謝時(shí)間長(zhǎng)，血藥濃度波動(dòng)小，載藥量、包封率、累積釋放率高，用藥劑量小，明顯緩釋的作用，并且在用于制備治療肝纖維化，肝硬化，酒精性、非酒精性肝病、脂肪性肝病等急、慢性肝疾病方面具有協(xié)同增效作用，且穩(wěn)定性好，副作用、不良反應(yīng)、臨床應(yīng)用劑量小，比同劑量的N-乙酰半胱氨酸單用效果大大提高，產(chǎn)生了意想不到的效果，具有廣泛的應(yīng)用前景。
【IPC分類(lèi)】A61P1-16, A61K47-04, A61K31-198
【公開(kāi)號(hào)】CN104645334
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410670788
【發(fā)明人】方紅英, 蔡兆斌, 劉壽榮, 莊讓笑, 王福根, 邵益丹, 席建軍, 吳錫銘, 包劍鋒, 孫晶晶
【申請(qǐng)人】杭州市西溪醫(yī)院
【公開(kāi)日】2015年5月27日
【申請(qǐng)日】2014年11月20日