水解延長(zhǎng)了所述OXM肽在所述生物學(xué)液體中的循環(huán)時(shí)間。在另一種實(shí)施方式中，延長(zhǎng) 所述OXM的循環(huán)時(shí)間使得所述OXM可穿過(guò)血腦屏障并且靶向CNS。在另一種實(shí)施方式中，延 長(zhǎng)所述OXM的循環(huán)時(shí)間使得所述OXM可穿過(guò)血腦屏障并且靶向下丘腦。在另一種實(shí)施方式 中，延長(zhǎng)所述OXM的循環(huán)時(shí)間使得所述OXM可穿過(guò)血腦屏障并且靶向弓狀核。
[0031] 在一個(gè)方面，PEG30-FMS-0XM的氨基變體（稱為M0D-6031)是包含通過(guò)雙官能接 頭（FMS或Fmoc)連接的OXM和mPEG(30)-SH的定點(diǎn)綴合物。在另一種實(shí)施方式中，通過(guò) 其N末端側(cè)的末端氨基連接所述OXM肽，所述末端氨基從一側(cè)與接頭上的N-琥珀酰亞胺酯 (NHS)基反應(yīng)，而mPEG (30)-SH通過(guò)其硫醇基與FMS接頭的馬來(lái)酰亞胺部分連接（參見(jiàn)本 文中實(shí)施例）。Lysl2和Lys30變體通過(guò)其Lys殘基的氨基與FMS接頭綴合。在一種實(shí)施 方式中，本文中利用可逆聚乙二醇化方法來(lái)產(chǎn)生本文中提供的長(zhǎng)效胃泌酸調(diào)節(jié)素（OXM)肽 (例如 PEG30-FMS-0XM)。
[0032] 在一種實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)"GLP-1/胰高血糖素受體激動(dòng)劑"和"激動(dòng)劑"兩者在本 文中可互換地使用。在另一種實(shí)施方式中，所述術(shù)語(yǔ)還包括本領(lǐng)域中已知的任何GLP-I/胰 高血糖素受體激動(dòng)劑。在另一種實(shí)施方式中，優(yōu)選的激動(dòng)劑是胃泌酸調(diào)節(jié)素或OXM或其功 能性變體。
[0033] 在一種實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)"功能性"是指本文中提供的激動(dòng)劑或OXM具有生物學(xué)活 性的能力，如本文中進(jìn)一步提供，所述生物學(xué)活性包括但不限于減輕體重、增加胰島素敏感 性、降低胰島素抗性、增加誘導(dǎo)葡萄糖耐受性的能量消耗、誘導(dǎo)血糖控制、改進(jìn)膽固醇水平 等。
[0034] 在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種組合物，其包含胃泌酸調(diào)節(jié)素、聚乙二醇聚合 物（PEG聚合物）以及9-芴基甲氧羰基（Fmoc)或2-磺基-9-芴基甲氧羰基（FMS)，其中所 述PEG聚合物經(jīng)由Fmoc或FMS與所述胃泌酸調(diào)節(jié)素氨基酸序列的三十號(hào)位置上的賴氨酸 殘基（Lys3tl)連接。在一種實(shí)施方式中，長(zhǎng)效胃泌酸調(diào)節(jié)素是一種組合物，其包含或其組成 為胃泌酸調(diào)節(jié)素和經(jīng)由Fmoc或FMS與胃泌酸調(diào)節(jié)素氨基酸序列的十二號(hào)位置上的賴氨酸 殘基（Lys 3tl)連接的聚乙二醇聚合物（PEG聚合物）。
[0035] 在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種組合物，其由胃泌酸調(diào)節(jié)素、聚乙二醇聚合物 (PEG聚合物）以及9-芴基甲氧羰基（Fmoc)或2-磺基-9-芴基甲氧羰基（FMS)組成，其中 所述PEG聚合物經(jīng)由Fmoc或FMS與所述胃泌酸調(diào)節(jié)素的氨基酸序列三十號(hào)位置上的賴氨 酸殘基（Lys 3tl)連接。在一種實(shí)施方式中，長(zhǎng)效胃泌酸調(diào)節(jié)素是一種組合物，其包含或其組 成為胃泌酸調(diào)節(jié)素和經(jīng)由Fmoc或FMS與胃泌酸調(diào)節(jié)素的氨基酸序列的十二號(hào)位置上的賴 氨酸殘基（Lys 3tl)連接的聚乙二醇聚合物（PEG聚合物）。
[0036] 在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種組合物，其包含胃泌酸調(diào)節(jié)素、聚乙二醇聚合 物（PEG聚合物）以及9-芴基甲氧羰基（Fmoc)或2-磺基-9-芴基甲氧羰基（FMS)，其中所 述PEG聚合物經(jīng)由Fmoc或FMS與所述胃泌酸調(diào)節(jié)素的氨基末端連接。在一種實(shí)施方式中， 長(zhǎng)效胃泌酸調(diào)節(jié)素是一種組合物，其包含或其組成為胃泌酸調(diào)節(jié)素和經(jīng)由Fmoc或FMS與胃 泌酸調(diào)節(jié)素的氨基酸序列的氨基末端連接的聚乙二醇聚合物（PEG聚合物）。
[0037] 在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供組合物，其由胃泌酸調(diào)節(jié)素、聚乙二醇聚合物（PEG 聚合物）以及9-芴基甲氧羰基（Fmoc)或2-磺基-9-芴基甲氧羰基（FMS)組成，其中所述 PEG聚合物經(jīng)由Fmoc或FMS與所述胃泌酸調(diào)節(jié)素的氨基末端連接。在一種實(shí)施方式中，長(zhǎng) 效胃泌酸調(diào)節(jié)素是一種組合物，其包含或其組成為胃泌酸調(diào)節(jié)素和經(jīng)由Fmoc或FMS與胃泌 酸調(diào)節(jié)素的氨基酸序列的氨基末端連接的聚乙二醇聚合物（PEG聚合物）。
[0038] 在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種組合物，其包含胃泌酸調(diào)節(jié)素肽以及經(jīng)由 9_芴基甲氧羰基（Fmoc)或2-磺基-9-芴基甲氧羰基（FMS)接頭與胃泌酸調(diào)節(jié)素肽的位置 十二上的賴氨酸氨基酸（Lysl2)或位置30上的賴氨酸氨基酸（Lys30)或胃泌酸調(diào)節(jié)素肽 的氨基末端綴合的聚乙二醇（PEG)聚合物。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種經(jīng)修飾 的胃泌酸調(diào)節(jié)素肽，其由胃泌酸調(diào)節(jié)素肽和經(jīng)由9-芴基甲氧羰基（Fmoc)或2-磺基-9-芴 基甲氧羰基（FMS)接頭與胃泌酸調(diào)節(jié)素肽綴合聚乙二醇（PEG)聚合物組成，所述聚乙二醇 (PEG)聚合物與胃泌酸調(diào)節(jié)素肽的位置十二上的賴氨酸氨基酸（Lysl2)或位置30上的賴氨 酸氨基酸（Lys30)或胃泌酸調(diào)節(jié)素肽的氨基末端綴合。在另一種實(shí)施方式中，PEG在Lysl2、 Lys30處或在氨基末端處與胃泌酸調(diào)節(jié)素連接的組合物分別稱為胃泌酸調(diào)節(jié)素的"Lysl2 變體"、"Lys30變體"或"氨基變體"。在一種實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)"氨基變體"與"N末端的變 體"、"Ν'變體"或"N末端變體"同義。應(yīng)理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以受本發(fā)明指導(dǎo)而容易 地以位點(diǎn)特異性或隨機(jī)方式將賴氨酸殘基插入整個(gè)OXM序列中以便在這些賴氨酸殘基處 連接本文中提供的接頭（Fmoc或FMS)/PEG綴合物。在一種實(shí)施方式中，其中一或多個(gè)賴氨 酸殘基位于整個(gè)OXM序列中的不同位置并且用于使OXM與PEG和可裂解接頭（例如FMS或 Fmoc)綴合的變體也涵蓋于本發(fā)明中。
[0039] 在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種組合物，其包含胃泌酸調(diào)節(jié)素肽以及經(jīng)由 9_芴基甲氧羰基（Fmoc)或2-磺基-9-芴基甲氧羰基（FMS)接頭與胃泌酸調(diào)節(jié)素肽的位 置十二上的賴氨酸氨基酸（Lysl2)和位置30上的賴氨酸氨基酸（Lys30)綴合的聚乙二醇 (PEG)聚合物。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種組合物，其包含胃泌酸調(diào)節(jié)素肽以及 經(jīng)由9-芴基甲氧羰基（Fmoc)或2-磺基-9-芴基甲氧羰基（FMS)接頭與胃泌酸調(diào)節(jié)素肽 的位置十二上的賴氨酸氨基酸（Lysl2)和氨基末端綴合的聚乙二醇（PEG)聚合物。在另一 種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種組合物，其包含胃泌酸調(diào)節(jié)素肽以及經(jīng)由9-芴基甲氧羰基 (Fmoc)或2-磺基-9-芴基甲氧羰基（FMS)接頭與胃泌酸調(diào)節(jié)素肽的位置三十上的賴氨酸 氨基酸（Lys30)和氨基末端綴合的聚乙二醇（PEG)聚合物。
[0040] 在另一種實(shí)施方式中，長(zhǎng)效胃泌酸調(diào)節(jié)素是聚乙二醇化胃泌酸調(diào)節(jié)素。在另一種 實(shí)施方式中，長(zhǎng)效胃泌酸調(diào)節(jié)素是可逆聚乙二醇化的胃泌酸調(diào)節(jié)素。在另一種實(shí)施方式中， 短語(yǔ)"長(zhǎng)效胃泌酸調(diào)節(jié)素"、"可逆聚乙二醇化的胃泌酸調(diào)節(jié)素"、"可逆聚乙二醇化的0XM"或 "組合物，其包含或其組成為胃泌酸調(diào)節(jié)素、聚乙二醇聚合物（PEG聚合物）以及9-芴基甲 氧羰基（Fmoc)或2-磺基-9-芴基甲氧羰基（FMS) "可互換地使用。在另一種實(shí)施方式中， 長(zhǎng)效胃泌酸調(diào)節(jié)素是經(jīng)由Fmoc或FMS與PEG連接的0XM。在另一種實(shí)施方式中，所述長(zhǎng)效 OXM經(jīng)由其Lysl2殘基或其Lys30殘基或其氨基（Ν'）末端與Fmoc或FMS連接。
[0041] 在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明的長(zhǎng)效胃泌酸調(diào)節(jié)素包含PEG聚合物。在另一種實(shí)施 方式中，本發(fā)明的長(zhǎng)效胃泌酸調(diào)節(jié)素包含經(jīng)由Fmoc或FMS與胃泌酸調(diào)節(jié)素肽的氨基末端綴 合的PEG聚合物。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明的長(zhǎng)效胃泌酸調(diào)節(jié)素包含經(jīng)由Fmoc或FMS 與胃泌酸調(diào)節(jié)素肽的賴氨酸殘基12或30綴合的PEG聚合物。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā) 明的長(zhǎng)效胃泌酸調(diào)節(jié)素包含經(jīng)由Fmoc或FMS與胃泌酸調(diào)節(jié)素肽的氨基末端以及胃泌酸調(diào) 節(jié)素的賴氨酸殘基12和30綴合的PEG聚合物。
[0042] 在另一種實(shí)施方式中，長(zhǎng)效胃泌酸調(diào)節(jié)素是一種組合物，其包含或其組成為 1:0. 2-10:0. 2-10摩爾比的胃泌酸調(diào)節(jié)素、聚乙二醇聚合物（PEG聚合物）以及9-芴基甲氧 羰基（Fmoc)或2-磺基-9-芴基甲氧羰基（FMS)。在另一種實(shí)施方式中，長(zhǎng)效胃泌酸調(diào)節(jié)素 是一種組合物，其包含或其組成為1:0. 5-2:0. 5-2摩爾比的胃泌酸調(diào)節(jié)素、聚乙二醇聚合 物（PEG聚合物）以及9-芴基甲氧羰基（Fmoc)或2-磺基-9-芴基甲氧羰基（FMS)。在另 一種實(shí)施方式中，長(zhǎng)效胃泌酸調(diào)節(jié)素是一種組合物，其包含或其組成為1:1:1摩爾比的胃 泌酸調(diào)節(jié)素、聚乙二醇聚合物（PEG聚合物）以及9-芴基甲氧羰基（Fmoc)或2-磺基-9-芴 基甲氧羰基（FMS)。在另一種實(shí)施方式中，長(zhǎng)效胃泌酸調(diào)節(jié)素包括經(jīng)由Fmoc或FMS結(jié)合到 胃泌酸調(diào)節(jié)素的氨基末端的PEG聚合物。在另一種實(shí)施方式中，OXM-PEG-和接頭的摩爾比 是在另一種實(shí)施方式中，所述摩爾比是1:1:1-1:1:10.0。在另一種實(shí)施 方式中，較高比率的接頭使得所述組合物產(chǎn)率優(yōu)化。
[0043] 在另一種實(shí)施方式中，長(zhǎng)效胃泌酸調(diào)節(jié)素經(jīng)由可逆接頭與PEG連接，所述可逆接 頭例如但不限于Fmoc和FMS。在另一種實(shí)施方式中，F(xiàn)moc和FMS對(duì)堿敏感并且在生理?xiàng)l 件下可去除。在另一種實(shí)施方式中，可逆接頭是對(duì)堿敏感并且在生理?xiàng)l件下可去除的接頭。 在另一種實(shí)施方式中，可逆接頭是對(duì)堿敏感并且在血液、血漿或淋巴液中的生理?xiàng)l件下可 去除的接頭。在另一種實(shí)施方式中，可逆接頭是對(duì)堿敏感并且在體液中的生理?xiàng)l件下可去 除的接頭。在另一種實(shí)施方式中，可逆接頭是在具有堿性PH的體液中可去除的接頭。在另 一種實(shí)施方式中，對(duì)喊敏感的接頭在暴露于喊性環(huán)境后裂解，從而使OXM從接頭和