度維持700rpm，即得總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒。
[0070]檢測(cè):總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒平均粒徑為201.6nm，PDI為0.24，包封率為65.
[0071]實(shí)施例13總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒的制備
[0072]將2mg總蟾毒內(nèi)醋，30mg單硬脂酸甘油醋，2mg硬脂酸，80mg卵磷脂投入ImL 二氯甲烷中，并加熱至70°C，構(gòu)成油相。將80mg吐溫80加入到4mL注射用水中，加熱至70°C構(gòu)成水相。將油相緩慢滴加至水相中，整個(gè)過(guò)程在700rpm攪拌下進(jìn)行。攪拌過(guò)程持續(xù)3h，至有機(jī)溶劑揮干形成初乳。將初乳迅速倒入1mL冰水(由注射用水制得，是冰與水的混合物，溫度為0°C )中并攪拌2小時(shí)，攪拌速度維持700rpm，即得總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒。
[0073]檢測(cè):總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒平均粒徑為213.4nm，PDI為0.20，包封率為41.
[0074]實(shí)施例14總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒的制備
[0075]將2mg總蟾毒內(nèi)酯，30mg單硬脂酸甘油酯，2mg硬脂酸，80mg卵磷脂投入ImL丙酮中，并加熱至70°C，構(gòu)成油相。將80mg吐溫80加入到4mL注射用水中，加熱至70°C構(gòu)成水相。將油相緩慢滴加至水相中，整個(gè)過(guò)程在700rpm攪拌下進(jìn)行。攪拌過(guò)程持續(xù)3h，至有機(jī)溶劑揮干形成初乳。將初乳迅速倒入1mL冰水(由注射用水制得，是冰與水的混合物，溫度為0°C )中并攪拌2小時(shí)，攪拌速度維持700rpm，即得總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒。
[0076]檢測(cè):總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒平均粒徑為247.2nm，PDI為0.27，包封率為33.5%0
[0077]實(shí)施例15總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒的制備
[0078]將2mg總蟾毒內(nèi)醋，28mg單硬脂酸甘油醋，4mg硬脂酸，80mg卵磷脂投入ImL無(wú)水乙醇與丙酮(體積比1:1)混合溶液中，并加熱至70°C，構(gòu)成油相。將80mg吐溫80加入到4mL注射用水中，加熱至70°C構(gòu)成水相。將油相緩慢滴加至水相中，整個(gè)過(guò)程在700rpm攪拌下進(jìn)行。攪拌過(guò)程持續(xù)3h，至有機(jī)溶劑揮干形成初乳。將初乳迅速倒入1mL冰水(由注射用水制得，是冰與水的混合物，溫度為(TC )中并攪拌2小時(shí)，攪拌速度維持700rpm，即得總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒。
[0079]檢測(cè):總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒平均粒徑為222.4nm，PDI為0.26，包封率為57.
[0080]實(shí)施例16總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒凍干針劑的制備
[0081]向?qū)嵤├?制備的總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒20L中加入凍干保護(hù)劑葡萄糖lg，冷凍干燥，即得總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒凍干針劑。
[0082]對(duì)所制得的總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒凍干針劑用注射用水溶解，以納米粒大小、粒徑分布和包封率做質(zhì)量評(píng)價(jià)，復(fù)溶后所測(cè)得的總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒平均粒徑為208.5nm，多分散系數(shù)為0.19，包封率為78.8 %。
[0083]實(shí)施例17總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒凍干針劑的制備
[0084]向?qū)嵤├?制備的總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒100L中加入凍干保護(hù)劑海藻糖lg，冷凍干燥，即得總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒凍干針劑。
[0085]對(duì)所制得的總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒凍干針劑用注射用水溶解，以納米粒大小、粒徑分布和包封率做質(zhì)量評(píng)價(jià)，復(fù)溶后所測(cè)得的總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒平均粒徑為 248.5nm，PDI 為 0.31，包封率為 30.1%0
[0086]實(shí)施例18總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒凍干針劑的制備
[0087]向?qū)嵤├?1制備的總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒100L中加入凍干保護(hù)劑聚乙烯吡咯烷酮10g，冷凍干燥，即得總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒凍干針劑。
[0088]對(duì)所制得的總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒凍干針劑用注射用水溶解，以納米粒大小、粒徑分布和包封率做質(zhì)量評(píng)價(jià)，復(fù)溶后所測(cè)得的總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒平均粒徑為 194.5nm，PDI 為 0.25，包封率為 62.5%0
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于，包括以下各組分:總蟾毒內(nèi)酯、固態(tài)脂質(zhì)、脂溶性乳化劑、水溶性乳化劑和注射用水。
2.按照權(quán)利要求1所述的總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于，各組分的重量百分含量為:總蟾毒內(nèi)酯0.0Ol?0.03%，固態(tài)脂質(zhì)0.07?0.45%，脂溶性乳化劑0.15?0.9%,水溶性乳化劑0.15?0.9%，余量為注射用水。
3.按照權(quán)利要求2所述的總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于，各組分的重量百分含量為:總蟾毒內(nèi)酯0.01 %，固態(tài)脂質(zhì)0.2 %，脂溶性乳化劑0.5 %，水溶性乳化劑0.5 %，余量為注射用水。
4.按照權(quán)利要求1至3任何一項(xiàng)所述的總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于:所述固態(tài)脂質(zhì)選自單硬脂酸甘油酯，硬脂酸，三硬脂酸甘油酯，三月桂酸甘油酯，三肉豆蔻酸甘油酯，葵酸甘油酯，鯨蠟醇棕櫚酸酯，蜂蠟，二月桂酸甘油酯，十六醇、膽留醇油酸酯中的任意一種或任意兩種按照任意比例組成的混合物；優(yōu)選為，單硬脂酸甘油酯與硬脂酸按照任意比例組成的混合物；最優(yōu)選為，單硬脂酸甘油酯與硬脂酸按照質(zhì)量比例15:1組成的混合物； 所述脂溶性乳化劑選自卵磷脂，卵黃磷脂或兩者按照任意比例組成的組合物；優(yōu)選為卵憐脂； 所述水溶性乳化劑選自脂肪酸山梨坦類，聚山梨酯類，聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類，聚氧乙烯脂肪酸酯類，聚氧乙烯脂肪醇醚類，蔗糖脂肪酸類中的任意一種或者兩種以上按照任意比例組成的混合物；優(yōu)選為聚山梨酯類；最優(yōu)選為吐溫-80。
5.一種權(quán)利要求1至4任何一項(xiàng)所述總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)按照所述配比稱取各組分，將總蟾毒內(nèi)酯、脂溶性乳化劑、固態(tài)脂質(zhì)加入有機(jī)溶劑中，加熱，構(gòu)成油相； (2)將水溶性乳化劑加入注射用水中，并加熱到同油相等溫，形成水相； (3)在攪拌條件下將油相滴加入水相中，并持續(xù)攪拌至有機(jī)溶劑揮發(fā)完全，形成初乳液； (4)將初乳液倒入冰水中，并持續(xù)攪拌，即得。
6.按照權(quán)利要求5所述制備方法，其特征在于:步驟(I)所述有機(jī)溶劑選自甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或無(wú)水乙醇中任意一種或兩種以上按照任意比例組成的混合物；優(yōu)選為無(wú)水乙醇與丙酮按照任意比例組成的混合物；最優(yōu)選為，無(wú)水乙醇與丙酮按照體積比1:1組成的混合物； 其中，步驟(I)按照mg/mL計(jì)，總蟾毒內(nèi)酯、脂溶性乳化劑和固態(tài)脂質(zhì)的總質(zhì)量:有機(jī)溶劑=60-120:1，優(yōu)選為114:1 ;所述加熱為加熱至70°C ； 步驟(2)按照mg/mL計(jì)，水溶性乳化劑:注射用水=10-25:1，優(yōu)選的，水溶性乳化劑:注射用水=20:1 ； 步驟⑷按照mg/mL計(jì)，初乳液:冰水=210-630:1，優(yōu)選為420:1 ;其中，所述冰水由注射用水制得，是冰與水的混合物，溫度為0°C ; 步驟(3)或步驟(4)所述攪拌為700rpm ;步驟(4)所述攪拌的時(shí)間為2h。
7.—種總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒凍干針劑，其特征在于，包括以下各組分:權(quán)利要求I至4任何一項(xiàng)所述的總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒和凍干保護(hù)劑。
8.按照權(quán)利要求7所述的總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒凍干針劑，其特征在于:按照mg/ml計(jì)，凍干保護(hù)劑:總蟾毒內(nèi)醋固體脂質(zhì)納米粒=1-10:100 ;優(yōu)選為5:100。
9.按照權(quán)利要求7所述的總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒凍干針劑，其特征在于:所述凍干保護(hù)劑選自葡萄糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇、氯化鈉、乳糖、山梨醇、木糖醇、葡聚糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、右旋糖酐、甘油或甘氨酸的任意一種或兩種以上按照任意比例組成的混合物。
10.一種權(quán)利要求7至9任何一項(xiàng)所述總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒凍干針劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟:按照所述配比向總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒中加入凍干保護(hù)劑，冷凍干燥，即得。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒凍干針劑及其制備方法，屬于固體脂質(zhì)納米粒凍干針劑及其制備領(lǐng)域。本發(fā)明首先公開(kāi)了一種總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒，包括以下各組分：總蟾毒內(nèi)酯、固態(tài)脂質(zhì)、脂溶性乳化劑、水溶性乳化劑和注射用水。向總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒中加入凍干保護(hù)劑，冷凍干燥，即制得總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒凍干針劑。本發(fā)明總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒凍干針劑復(fù)溶后所測(cè)得的總蟾毒內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒粒徑為190-250nm，多分散系數(shù)為0.18-0.3，包封率為30％-80％，能夠有效提高總蟾毒內(nèi)酯的腫瘤細(xì)胞靶向性，降低毒副作用。
【IPC分類】A61K9-19, A61K47-04, A61K9-51, A61K47-26, A61K47-10, A61K35-65, A61P35-00, A61K47-32, A61K47-18
【公開(kāi)號(hào)】CN104706622
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510130228
【發(fā)明人】張亮亮, 何勇, 楊賢龍, 吳宗好
【申請(qǐng)人】合肥華方醫(yī)藥科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年6月17日
【申請(qǐng)日】2015年3月24日